非小細胞肺癌（NSCLC）患者的腦轉移通常被認為是晚期疾病的終末期。克唑替尼（Xalkori）是一種用于 ALK 重排 NSCLC 患者的小分子酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)。在此，我們進行了一項回顧性研究，探討克唑替尼如何影響中國人群腦轉移晚期 ALK 重排 NSCLC 患者的腦轉移控制和總體預后。共納入 34 名患者，其中 20 名（58.8%）患者在克唑替尼治療前有基線腦轉移。在克唑替尼之前的腦轉移患者中，腦轉移后的總生存期（OS）顯著長于克唑替尼之后的腦轉移患者（中位 OS，分別為未達到和 10.3 個月，p= 0.001)�？诉蛱婺嶂委熐昂蟀l生腦轉移的患者的全身無進展生存期（PFS）也存在顯著差異（21.2 個月與 13.9 個月，p= 0.003）�？傊�，在克唑替尼治療期間發生腦轉移的 ALK 重排 NSCLC 患者可能比克唑替尼治療期間發生腦轉移的患者從克唑替尼中獲益更多。
NSCLC 患者的腦轉移在 15% 至 40% 的 ALK 重排患者中在首次診斷后發生，并且在至少一種先前的全身治療失敗后大約三分之一 ，通常被認為是晚期疾病的末期�？诉蛱婺岜徽J為是一種小分子 ALK 抑制劑，對血腦屏障的滲透性較差。臨床試驗 PROFILE 1005 和 1007 的子集分析報告了在接受克唑替尼治療的 ALK 重排晚期 NSCLC 患者中，12 周時的顱內疾病控制率 (DCR) 和 ORR 分別為 56% (62%) 和 18% (33%)，中位顱內進展時間 (TTP) ) 的 7 個月 (13.2 個月) 分別在先前未治療 (治療) 腦轉移的患者中。報道了克唑替尼在基線腦轉移患者和無基線腦轉移患者之間的 ORR 相似（68.4% 對 69.5%，p= 0.904），無基線腦轉移患者的中位 PFS 顯著延長（10.0 個月對 7.0 個月，p= 0.021)。然而，這些患者的成熟總生存期仍處于初級階段。
據我們所知，我們對克唑替尼（Xalkori）在晚期 ALK 重排 NSCLC 和腦轉移患者中的回顧性研究代表了在現實世界中關注中國人群總體預后的第一個也是最大的數據。
在我們的研究中，所有患者的全身 ORR 為 29.4%，克唑替尼前腦轉移患者的腦病灶 ORR 為 15.0%，這似乎明顯低于臨床試驗 PROFILE 1005 和 1007 的結果。然而，我們研究中的 2 年 OS 率（76.2% 和 64.9%）與 Johung KL 等人觀察到的相似。（72% 和 66%）在一項多機構研究中提供了美國最大的 ALK 重排 NSCLC 腦轉移患者長期結局數據集。
我們的分析表明，在克唑替尼（Xalkori）治療前有基線腦轉移的患者中，與克唑替尼治療前沒有腦轉移的患者相比，腦轉移后的 OS 顯著更長（中位 OS，未達到 vs. 10.3 個月，p= 0.001）�？诉蛱婺嶂委熐昂蟀l生腦轉移的患者的全身 PFS 也存在顯著差異（21.2 個月 vs. 13.9 個月，p= 0.003)。在 Johung KL 等人。研究表明，他們對放射治療控制中樞神經系統疾病做出了如此大的貢獻。在我們的研究中，我們還計算了通過腦局部治療分層的腦轉移后的 OS。無論是否接受局部治療，克唑替尼治療前后發生腦轉移的患者腦轉移后 OS 存在顯著差異（分別為p= 0.042 和 0.03）。在我們的研究中，該結果排除了腦局部治療作為 OS 的混雜因素。
此外，為了研究一線治療是否對腦轉移后的 OS 有影響，我們還分析了按一線治療分層的 OS。在所有一線化療患者中，克唑替尼（Xalkori）前發生腦轉移的患者腦轉移后OS明顯優于克唑替尼后發生腦轉移的患者（p= 0.023)。這一結果表明，這些腦轉移患者在一線化療失敗后仍可從克唑替尼中獲益�？诉蛱婺岖@得性耐藥可能部分解釋了這一結果，克唑替尼治療期間的腦轉移可能是這種耐藥的強烈信號。幾項研究已經討論了這種獲得性耐藥的機制。主要機制包括 ALK 酪氨酸激酶突變、ALK 拷貝數增加、旁路信號傳導的激活和下游信號通路的操縱 。對于克唑替尼耐藥的患者，一種有希望的治療方法是第二代 ALK TKI，如色瑞替尼、艾樂替尼和布加替尼。色瑞替尼通過血腦屏障更有效地擴散，已在接受先前克唑替尼治療的患者中顯示出顯著的 CNS 活性，中位顱內反應時間為 12.8 個月。
總之，我們的數據表明，與在克唑替尼（Xalkori）治療期間發生腦轉移的患者相比，基線腦轉移的 ALK 重排 NSCLC 患者可能從克唑替尼中獲益更多。微信掃描下方二維碼了解更多：
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