達克替尼/達可替尼作為一種罕見EGFR突變肺癌患者的再治療

　　在非小細胞肺癌 (NSCLC) 中，罕見的表皮生長因子受體 (EGFR) 突變是除 Ex19 缺失和 Ex21 L858R 之外的突變，這些突變是對 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑高度敏感的常見突變。阿法替尼是一種第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，已被證明對罕見突變的患者有效。達克替尼（達可替尼）是另一種第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，此前并未顯示對罕見突變患者有效。在這里，我們報告了達克替尼對一名 71 歲女性的罕見EGFR突變的療效，該女性被診斷為轉移性肺腺癌伴罕見EGFR突變（Ex18 G719A）。阿法替尼作為一線治療藥物，觀察到顯著的抗腫瘤作用。然而，腫瘤在 14 個月后生長。依次進行培美曲塞加卡鉑、培美曲塞、多西他賽、阿特珠單抗和 S-1。雖然從開始治療到現在已經過去了大約四年，但她的身體狀況很好�；颊唛_始使用達克替尼作為第六線治療。病灶明顯減少，達克替尼治療持續 7.8 個月。達克替尼是具有罕見突變的 NSCLC 的一種可能的治療選擇。

　　案例報告

　　一名 71 歲的女性于 2016 年 3 月被診斷為轉移性肺腺癌（cT4N3M1 IV 期）。使用基于聚合酶鏈反應 (PCR) 的分子檢測在原發灶標本中檢測到一種罕見的EGFR突變 (Ex18 G719A)。阿法替尼作為一線治療藥物，觀察到顯著的抗腫瘤作用。然而，14個月后觀察到腫瘤生長。對原發灶再活檢標本進行基于 PCR 的EGFR檢測揭示了最初檢測到的罕見EGFR突變�；颊呓邮芰� 4 個周期的培美曲塞加卡鉑治療，隨后接受了 16 個周期的培美曲塞作為二線治療。隨后依次進行了多西他賽、atezolizumab 和 S-1 的幾個療程。在每次治療改變之前，使用原發灶組織或惡性胸腔積液的細胞塊進行基于 PCR 的EGFR檢測。在所有樣本中均檢測到 Ex18 G719X 突變，只有一次未檢測到EGFR突變。雖然從開始治療到現在已經過去了大約四年，但患者的身體狀況良好。我們對生長中的原發灶和腺癌進行了另一次活檢檢測到突變（Ex18 G719X）�；颊唛_始使用達克替尼（每天 45 mg）作為第六線治療。開始使用達克替尼后病變明顯減少。治療引起甲溝炎，惡化至 2 級（不良事件通用術語標準 v5.0）。大約三個月后，治療變得無法忍受并被撤回。停藥改善了甲溝炎，但腫瘤生長略有增加。達克替尼以每天 30 mg 的減少劑量重新開始。病灶再次縮小，但在開始治療 236 天后胸部 CT 掃描發現原發灶明顯進展。然后給予兩個周期的納武利尤單抗。但出現了癌性腦膜炎引起的意識障礙。使用腦脊液進行基于 PCR 的EGFR檢測；Ex18中除G719X外，還檢測到E709X突變�；颊咭话闱闆r明顯惡化，難以繼續治療，達克替尼治療結束后兩個月死亡。

　　第一代 EGFR-TKI 對具有罕見EGFR突變的 NSCLC 無效。一項多中心 II 期試驗報告了第三代 EGFR-TKI 奧希替尼對除 T790M 以外的罕見EGFR突變的 NSCLC 的療效。一項聯合事后分析報告了阿法替尼對除 T790M 和 Ex20 插入突變外的罕見突變腫瘤的有效性，并顯示出更好的客觀緩解率和無進展生存期。最近報道的匯總分析評估了阿法替尼在 693 名具有罕見EGFR突變的患者中的活性，結果表明阿法替尼在臨床上是有效的。小林等人表明阿法替尼（達可替尼）以及另一種第二代 EGFR-TKI 達克替尼在體外對具有 Ex18 G719X 突變的 Ba/F3 細胞具有活性。此外，在具有常見突變但沒有 Ex20 T790M 突變的晚期 NSCLC 中再次使用阿法替尼被認為是一種治療策略。對于一個對阿法替尼有反應的 Ex18 G719X 突變的 NSCLC 病例，我們選擇在標準化療后重新使用達克替尼作為晚期治療，我們觀察到了顯著的治療效果。

　　據我們所知，這是第一份顯示達克替尼治療具有罕見EGFR突變的 NSCLC 療效的報告。然而，關于達克替尼（達可替尼）對其他類型的罕見突變的活性的了解不足，即使在體外也是如此。在本例中，Ex18 中的 E709X 突變以前未在患者中檢測到，是通過在達克替尼失效后檢測腦脊液確定的，這可能是耐藥的原因。阿法替尼對具有罕見EGFR突變的NSCLC 有效的原因尚不清楚。佐藤等人最近提出 ErbB2 參與 EGFR L861Q 驅動的腫瘤發生，并且 pan-ErbB 抑制劑可能有效。盡管該報告表明第二代 EGFR-TKI 可能對罕見突變有用，但罕見突變的病例似乎是異質人群，未來的研究應檢查個體突變的機制。

　　總之，在這項研究中，我們觀察到達克替尼（達可替尼）對具有罕見EGFR突變的晚期 NSCLC 患者的顯著效果。我們的研究結果表明，達克替尼可能是這些患者的一種治療選擇。微信掃描下方二維碼了解更多：