達可替尼(dacomitinib)誘導的皮膚和胃腸道不良事件

　　ARCHER 1042 是一項隨機 II 期試驗，探討了預防性治療對與口服不可逆泛人表皮生長因子受體 (HER) 抑制劑達可替尼（dacomitinib）相關的特定皮膚病學不良事件 (SDAEI)、腹瀉和粘膜炎的影響。

　　患者和方法

　　接受達可替尼治療的晚期 NSCLC 患者被納入兩個隊列。隊列 I 患者以 1:1 的比例隨機接受口服強力霉素或安慰劑（4 周）。隊列 II 患者接受口服 VSL#3 益生菌加外用阿氯米松。隊列 I 和 II 的主要終點是在治療的前 8 周內所有級別和≥2 級 SDAEI 的發生率以及由 Skindex-16 調查評估的生活質量 (QoL)。隊列 II 的其他主要終點是治療前 8 周內所有級別和≥2 級腹瀉和粘膜炎的發生率；通過改良的口腔粘膜炎每日問卷評估關于腹瀉和粘膜炎發病率的生活質量。

　　結果

　　隊列 I 隨機分配了 114 名可評估患者：強力霉素組 56 名，安慰劑組 58 名。隊列 II 招募了 59 名可評估的患者。與安慰劑相比，多西環素將≥2 級 SDAEI 的發生率顯著降低了 50%（P = 0.016）。多西環素組所有級別 SDAEI 的發生率均低于安慰劑組，但未達到統計學意義。與安慰劑相比，強力霉素與 QoL 的惡化較少相關。與安慰劑相比，阿氯米松與 QoL 的惡化較少相關，但在統計學上沒有顯著降低所有級別或 ≥2 級 SDAEI 的發生率。VSL#3 并未降低所有級別或≥2 級腹瀉的發生率，也未影響黏膜炎評分。

　　結論

　　強力霉素可有效預防達可替尼（dacomitinib）誘導的≥2級SDAEI。強力霉素和阿氯米松都降低了患者報告的皮膚病 AE 的負面影響。益生菌對預防腹瀉或粘膜炎無效。

　　ARCHER 1042 研究旨在探討預防性治療對接受達可替尼（一種泛 HER 抑制劑）治療晚期 NSCLC 患者的 SDAEI、腹瀉和生活質量的影響。研究表明，與安慰劑相比，多西環素 (i) 將所有因果關系、≥2 級 SDAEI 的發生率降低了 50%（多西環素組為 23.2%，安慰劑組為 46.6%；P= 0.016）；(ii) 與 Skindex-16 總分的惡化程度較低有關；(iii) 降低了因 TEAE 導致永久停用達可替尼的發生率（7.1% 對比安慰劑組 13.8%）；(iv) 降低 SDAEI 伴隨藥物治療的發生率（50.0% 對比安慰劑組 65.5%）。EGFR TKI 會損害角質形成細胞的生長、遷移和趨化因子表達，從而導致炎癥細胞募集和皮膚損傷。由于它們的抗炎特性，抗生素強力霉素、四環素和米諾環素已在與 EGFR 抑制劑相關的皮膚毒性的預防性管理中進行了評估。在帕尼單抗皮膚毒性評估方案 (STEPP) 試驗中，結直腸癌患者接受帕尼單抗治療，在給予局部類固醇和強力霉素（100 mg，每天兩次6 周）和 62% 在給予反應性治療的組中。此外，預防性治療的患者比反應性治療的患者表現出更少的生活質量損害。ARCHER 1042 使用強力霉素的結果與 STEPP 試驗和泛加拿大皮疹試驗的結果一致。ARCHER 1042 研究中使用的強力霉素劑量與 STEPP 試驗中使用的劑量相同，但 ARCHER 1042 的使用時間較短。盡管無法從 ARCHER 1042 數據中確定強力霉素的最佳使用時間，但有益的4周見效。

　　據我們所知，ARCHER 1042 研究是第一個評估局部類固醇作為 EGFR 抑制劑引起的皮膚毒性的單一預防性治療選擇的研究。我們評估了二丙酸阿氯米松，因為它可以減少皮膚炎癥和瘙癢。我們的結果表明，與安慰劑相比，阿氯米松在統計學上沒有顯著降低全因、≥2 級 SDAEI 的發生率。然而，與安慰劑相比，阿氯米松在以下方面具有積極影響：阿氯米松 (i) 與 Skindex-16 總分的惡化較少相關；(ii) 降低了因 TEAE 導致永久停用達可替尼的發生率（8.5% 對比安慰劑組 13.8%）；(iii) 降低 SDAEI 伴隨藥物治療的發生率（52.5% 對比安慰劑組 65.5%）。

　　如前所述，強力霉素和阿氯米松都減少了患者報告的皮膚病 AE 的負面影響。這種減少發生在治療的前 4 周，這是達可替尼（dacomitinib）的 AE 峰值通常發生的時期。三個治療組的 Skindex-16 分數似乎在第 8 周收斂；不能斷定這是由于癥狀平臺期還是預防措施的影響較小。

　　我們評估了益生菌 VSL#3 作為腹瀉的預防性治療方法，因為這種益生菌已被證明可以降低輻射性腹瀉的總體發病率和 3-4 級發病率。我們的研究結果表明，與安慰劑相比，益生菌對 (i) 全因果、所有級別或≥2 級腹瀉的發生率沒有影響；(ii) 同時使用藥物治療腹瀉的發生率；(iii) 修改后的 OMDQ 評估的 QoL；(iv) 平均 DBI。相比之下，與安慰劑相比，強力霉素 (i) 降低了全因 ≥ 2 級腹瀉的發生率，盡管這沒有達到統計學意義；(ii) 降低伴隨藥物治療腹瀉的發生率（46.4% 對比安慰劑組 62.1%）；(iii) 降低了平均 DBI，盡管這沒有達到統計學意義。輻射誘發的腹瀉和達可替尼誘發的腹瀉是否通過不同的機制發生以及后者是否可能是炎癥介導的還有待觀察。

　　總之，本研究表明，多西環素是一種很有前景的預防性治療方法，可用于管理達可替尼（dacomitinib）誘導的≥2級 SDAEI，并減少皮膚病 AE 方面的 QoL 惡化。VSL#3 益生菌在治療達可替尼引起的腹瀉 AE 方面沒有積極影響，這強調了其他預防策略的必要性。微信掃描下方二維碼了解更多：