維加特/尼達尼布在纖維化疾病中的應用

　　尼達尼布（維加特）是 FDA 批準的用于治療特發性肺纖維化患者的藥物，可抑制酪氨酸激酶受體和非受體激酶，并阻斷血小板衍生生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體、血管內皮生長因子受體和Src 家族激酶。臨床前和臨床研究表明，尼達尼布在人類和動物模型的特發性肺纖維化中具有強大的抗纖維化作用。最近的臨床前研究也證明了尼達尼布對包括肝臟、腎臟和皮膚在內的其他器官組織纖維化的發展和進展的抑制作用。尼達尼布的抗纖維化作用通過多種機制發生，包括阻斷成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化，抑制上皮-間質轉化，抑制炎癥和血管生成。在本文中，我們總結了尼達尼布在動物模型和臨床試驗中治療纖維化疾病的機制和療效，提供了其他新型抗纖維化藥物在臨床前和臨床研究中開發的最新進展，并提供了我們對以下方面的看法。這些藥物在纖維化疾病中的可能臨床應用。

　　在臨床試驗中，尼達尼布（維加特）可有效改善 IPF 患者的肺功能，降低急性發作頻率，改善患者生活質量�；�于這些結果，尼達尼布被指定為突破性療法，并于 2014 年 10 月獲得 FDA 批準，歐盟委員會于 2015年1月授予了治療 IPF 患者的上市許可。

　　尼達尼布（維加特）對 IPF 患者療效的第一個臨床證據來自 TOMORROW 試驗，這是一項多國、雙盲、隨機、安慰劑對照、為期 52 周的 II 期臨床試驗。在這項研究中，研究人員證明，每天兩次使用 150 毫克劑量的尼達尼布治療顯示出令人鼓舞的數字趨勢，即用力肺活量 (FVC) 的年下降率降低了約 68%。尼達尼布還降低了急性加重的發生率并提高了生活質量。在完成 52 周期間（第 1 期）后，患者可以繼續接受尼達尼布治療，再進行一個盲法治療期（第 2 期）。尼達尼布對減緩 IPF 進展的作用持續到第 76 周。

　　INPULSIS 試驗是兩項雙盲、隨機、安慰劑對照、為期 52 周的 III 期臨床試驗（INPULSIS-1 和 INPULSIS-2），招募了來自 24 個國家的 1061 名患者，并證明尼達尼布（維加特）顯著降低了每年FVC 的下降速度。在完成 INPULSIS 試驗的 807 名患者中，約有 734 名患者繼續在 INPULSIS-ON 中進行隨訪（430 名繼續使用尼達尼布，304 名開始使用尼達尼布）。對 2016 年 10 月數據快照的中期分析表明，尼達尼布在減緩呼吸功能下降方面的療效持續超過 144 周。這些患者在 144 周期間調整后的 FVC 年下降率與 INPULSIS 試驗中尼達尼布接受者的下降率相似。在 INPULSIS 和 INPULSIS-ON 中接受尼達尼布治療的患者的平均總暴露時間為 40.7 個月，最長暴露時間為 63.1 個月。對兩項重復 III 期 INPULSIS 試驗的匯總數據進行分析，該試驗檢查了尼達尼布對基線 FVC % 預測值≤90% 或 >90% 的影響，結果表明 IPF 和保留肺容量 (FVC >25]。這也凸顯了及時診斷 IPF 以使患者盡快、盡可能長時間地接受尼達尼布治療以獲得長期有益效果的重要性。這些結果表明，尼達尼布在減少 FVC 下降至少長達 3 年和改善 IPF 終末期患者的生活質量方面是有效的。

　　IPF 急性加重與發病率和死亡率顯著增加有關。TOMORROW 和 INPULSIS 試驗就尼達尼布對急性加重的影響提供了不同的結果。尼達尼布顯著增加了 INPULSIS-2 中第一次急性加重的時間，并降低了明天急性加重的發生率。尼達尼布治療將第一次研究者報告的急性加重的風險降低了 47%。尼達尼布組 3.6% 的患者發生嚴重不良事件，安慰劑組為 6.1%。INPULSIS-ON 試驗還表明，尼達尼布可有效減少急性加重次數至少長達 3 年。這兩項試驗表明，尼達尼布可將治療中死亡率的風險降低 43%。最近一項對 INPULSIS 匯總數據的事后分析表明，與安慰劑接受者相比，一小部分尼達尼布接受者的 FVC 顯著下降。

　　組織纖維化的病理生理過程通常以成纖維細胞活化和增殖、炎性細胞浸潤和廣泛的組織重塑為特征。有大量證據支持特定受體酪氨酸激酶和 Src 家族激酶在組織纖維化發病機制中的作用。各種體外研究和動物研究表明，尼達尼布是一種多受體酪氨酸激酶抑制劑，在預防甚至逆轉預先確定的組織纖維化方面具有治療潛力。此外，根據尼達尼布（維加特）對IPF的臨床試驗結果和其他幾種非肺纖維化疾病的臨床前研究結果，尼達尼布可能在其他器官組織纖維化的治療中也可能具有治療價值。雖然已經確定了許多導致纖維化的細胞機制，并且包括尼達尼布在內的一些抗纖維化藥物在減緩甚至逆轉纖維化方面顯示出巨大的希望，但由于缺乏足夠的效果，將這些知識轉化為人類有效的抗纖維化療法受到了限制，脫靶效應或兩者兼而有之。

　　最近的臨床前研究和臨床試驗也鼓舞了研究人員，這些試驗證明了其他新型抗纖維化藥物（如培非尼酮、PPAR 激動劑、己酮可可堿和甲基巴多索龍）在減緩腎纖維化進展甚至逆轉腎纖維化方面的有效性、安全性和耐受性。但需要更多的臨床研究，特別是大型隨機對照臨床試驗，以評估這些有希望的抗纖維化藥物是否會轉化為針對慢性纖維化疾病的實際療法。微信掃描下方二維碼了解更多：