尼達尼布(nintedanib)改善實驗性肺動脈高壓

　　肺動脈高壓（PAH）的新內膜病變和內壁增厚是肺動脈高壓（PAH）常見的病理表現。血小板衍生生長因子 (PDGF) 和成纖維細胞生長因子 (FGF) 信號傳導有助于 PAH 中的內膜和內側血管重塑。尼達尼布（nintedanib）是一種酪氨酸激酶抑制劑，其靶點包括 PDGF 和 FGF 受體。盡管尼達尼布對人特發性肺纖維化的有益作用已得到證實，但其對 PAH 的療效仍不清楚。因此，我們假設尼達尼布是一種新的 PAH 治療藥物，可抑制 PAs 血管重塑的進展。我們評估了尼達尼布對內皮間質轉化 (EndMT) 誘導的人肺微血管內皮細胞 (HPMVECs) 和生長因子刺激的人肺動脈平滑肌細胞 (HPASMCs) 的抑制作用。我們還測試了長期服用尼達尼布對 Sugen5416（一種 VEGF 受體抑制劑）聯合慢性缺氧誘導的 PAH 大鼠模型的影響。在 Sugen5416 注射后第 3 至 5 周給予尼達尼布，我們評估了肺血流動力學和 PAs 病理學。尼達尼布減弱了 EndMT 誘導的 HPMVECs 和 HPASMCs 增殖中間充質標志物的表達。PDGF 和 FGF 受體的磷酸化在 PA 的內膜和內側病變中均有所增加。尼達尼布阻斷了這些磷酸化，改善了血流動力學并減少了涉及新內膜病變和 PA 內壁增厚的血管重塑。此外，與 EndMT 相關的轉錄因子 Twist1 在肺組織中的表達被 nintedanib 顯著降低。這些結果表明，尼達尼布可能是一種具有抗血管重塑作用的 PAH 新療法。

　　本報告評估了尼達尼布在體外和體內對 PAH 的有益作用。尼達尼布在體外抑制 HPMVECs EndMT 的進展并抑制 HPASMCs的增殖。此外，我們證明了在 PAH 大鼠血管閉塞性新內膜病變和增厚的內壁中磷酸化的 PDGF 和 FGF 受體增加。尼達尼布對 PAH 大鼠的兩周治療顯著改善了肺血流動力學，同時改善了 PA 的血管重塑。

　　尼達尼布（nintedanib）是一種用于 PDGF、FGF 和 VEGF 受體的 TKI。FGFR1、2 和 3；PDGF受體-α和-β；和 VEGF 受體 1、-2 和 -3 是尼達尼布靶向的受體。尼達尼布最初開發用于治療惡性腫瘤，作為抑制血管生成、細胞增殖和遷移的藥物。尼達尼布還降低了人 IPF 成纖維細胞中細胞外基質成分的 mRNA 和蛋白質表達，表明尼達尼布治療 IPF 的能力。此外，最近一項針對人類 IPF 的 III 期臨床研究表明，尼達尼布在改善用力肺活量和降低急性加重發生率方面具有有益作用。腹瀉和肝功能障礙是尼達尼布的主要不良反應，但這些事件通常耐受性良好。因此，尼達尼布已被全球批準用于治療 IPF。與達沙替尼相比，III 期研究和上市后監測的結果顯示，沒有證據表明尼達尼布會增加肺動脈高壓的風險�；�于此背景，我們假設尼達尼布是一種新型且可耐受的 PAH 治療方法，因為它通過抑制 PDGF 和 FGF 信號傳導來抗血管重塑。

　　在這項研究中，尼達尼布（nintedanib）顯著阻止了 EndMT 誘導的 HPMVECs 中間充質標志物的表達增加。最近的一份報告顯示，尼達尼布通過抑制 SMAD3 和 p38 MAPK 通路來降低 TGF-β 信號傳導。TGF-β信號通路被認為是EndMT的主要調節因子，提示抑制TGF-β信號通路是尼達尼布抗EndMT作用的機制之一。此外，先前的報道表明，PDGF 和 FGF 增強了 p38/AKT 和 PI3K/AKT 通路的信號傳導。增加的 p38/PI3K/AKT 信號通過涉及 Twist1 的轉錄因子影響涉及 vWF 和 CD31 的內皮標志物的表達。這些數據表明，除了 TGF-β 信號傳導之外，尼達尼布還可以通過抑制 PDGF/FGF 受體酪氨酸激酶活性來調節 EndMT。另一方面，我們發現尼達尼布治療并未恢復內皮標志物表達的降低。在本研究中，在 EndMT 誘導之前，HPMVEC 用尼達尼布預處理。尼達尼布阻斷 VEGF 信號可能會破壞內皮細胞特性的維持，因為 VEGF 信號通常起到內皮保護作用。

　　在HPASMCs中，尼達尼布還顯著阻止了多種生長因子誘導的增殖，并且尼達尼布與多種生長因子共刺激后的抑制作用明顯大于伊馬替尼。即使在用尼達尼布治療后，LDH 測定也沒有差異，表明尼達尼布對 HPASMC 沒有毒性。ERK1/2 和 AKT 是 PDGF 和 FGF 信號傳導的下游效應子，在調節血管平滑肌細胞增殖和凋亡中發揮作用。尼達尼布在共刺激后也顯著降低了ERK1/2和AKT的磷酸化，并且尼達尼布的這種抑制作用大于伊馬替尼。此外，過去的報告表明，氧化應激是 PAH 血管重塑的重要誘導因子之一，這種變化是通過激活 PDGF 和 FGF 信號傳導引起的。這些體外結果表明，尼達尼布在 PAH 中 PA 的內膜和中膜中具有有益的抗重塑作用。

　　總之，我們已經證明了尼達尼布（nintedanib）在體外和體內對 PAH 的有益作用。尼達尼布的慢性治療通過 HPMVEC 中的抗 EndMT 作用和 HPASMC 中的抗增殖作用逆轉了 PAH 大鼠升高的肺動脈壓。此外，擴大尼達尼布治療 PAH 的適應癥將是有利的，因為尼達尼布已被批準用于治療具有良好耐受性的其他人類疾病。盡管有必要進行進一步的研究，但本研究的結果表明，尼達尼布可能是治療人類 PAH 的一種新的附加選擇，具有抗血管重塑作用。微信掃描下方二維碼了解更多：