曲美替尼(trametinib)抑制MAPK途徑可能對胰腺癌患者有效

　　癌基因KRAS 的突變是胰腺癌進展的重要驅動因素。在胰腺腺癌中經常觀察到表皮生長因子受體 (EGFR) 和人 EGFR2 (HER2) 的激活。由于這兩種信號通路的共同激活，我們評估了抑制 EGFR/HER2 受體和下游 KRAS 效應器，絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶 (ERK) 激酶 1 和 2 (MEK1/2 )，關于胰腺癌的體外增殖在小鼠原位異種移植模型中。用 MEK1/2 抑制劑曲美替尼（trametinib) 治療已建立的和患者來源的胰腺癌細胞系可抑制增殖，而 EGFR/HER2 抑制劑拉帕替尼的添加增強了曲美替尼在八個細胞系中的三個中引起的抑制作用。重要的是，在原位異種移植模型中，與單獨使用曲美替尼治療相比，在測試的 5 個患者來源腫瘤中有 4 個使用拉帕替尼和曲美替尼治療顯著增強了對腫瘤生長的抑制作用，并且在所有情況下，顯著更有效地減少了腫瘤的大小。比單獨使用拉帕替尼或曲美替尼治療確定的腫瘤。用曲美替尼對已建立的腫瘤進行急性治療導致 AKT2 磷酸化增加，這種增加在用曲美替尼和拉帕替尼治療的小鼠中減弱。

　　這些數據表明，抑制 EGFR 家族受體信號可能有助于 MEK1/2 抑制腫瘤生長的有效性，這可能是通過抑制受體酪氨酸激酶響應 RAS-RAF-MEK-ERK 通路的抑制而反饋激活。這些研究為評估這些途徑在胰腺癌患者治療中的共同抑制作用提供了依據。這些數據表明，抑制 EGFR 家族受體信號可能有助于 MEK1/2 抑制腫瘤生長的有效性，這可能是通過抑制受體酪氨酸激酶響應 RAS-RAF-MEK-ERK 通路的抑制而反饋激活。這些研究為評估這些途徑在胰腺癌患者治療中的共同抑制作用提供了依據。這些數據表明，抑制 EGFR 家族受體信號可能有助于 MEK1/2 抑制腫瘤生長的有效性，這可能是通過抑制受體酪氨酸激酶響應 RAS-RAF-MEK-ERK 通路的抑制而反饋激活。這些研究為評估這些途徑在胰腺癌患者治療中的共同抑制作用提供了依據。

　　在這項研究中，我們表明，與單獨使用任何一種藥物治療相比，EGFR 家族和 MAPK 通路的伴隨抑制增強了對患者來源的胰腺癌腫瘤增殖的抑制作用，這些胰腺癌在免疫功能低下的小鼠中原位增殖。與使用單一抑制劑治療相比，用拉帕替尼和曲美替尼（trametinib) 治療 5 種源自患者的腫瘤，包括KRAS野生型和突變型腫瘤，可增強對腫瘤生長的抑制作用并減少轉移病灶的數量。重要的是，用拉帕替尼和曲美替尼治療較大的晚期腫瘤在減小已建立腫瘤的大小方面比單獨用拉帕替尼或曲美替尼治療更有效。這些觀察結果與體外對比來自患者來源的腫瘤或已建立的胰腺癌細胞系培養的細胞的治療結果，其中用拉帕替尼或曲美替尼治療導致在測試的八個細胞系中只有三個增強了細胞增殖抑制。值得注意的是，用曲美替尼對已建立的腫瘤進行急性治療導致 AKT2 磷酸化增加，這在用曲美替尼和拉帕替尼治療的小鼠中減弱，這與拉帕替尼與曲美替尼聯合可能抑制來自治療依賴性 EGF 家族受體激活的信號的可能性一致，從而增強了對胰腺癌細胞增殖的抑制作用。體內設置。這些數據強調了在適當的異種移植模型中評估治療組合的重要性。

　　我們的研究使用了一組來自 15 例患者來源的胰腺腫瘤的代表性腫瘤子集，其中三分之二是高級別腫瘤，其中 60% 為胰腺原發性腺癌，40% 來自轉移性病變。當在免疫功能低下的小鼠中作為原位異種移植物繁殖幾代時，腫瘤在遺傳和病理上保持穩定，從而可以對藥物功效進行臨床前測試。在 15 個腫瘤中的 10 個中觀察到致癌KRAS突變，所有突變都在密碼子 12 中，而在源自原發性和轉移性病變的腫瘤中觀察到野生型KRAS等位基因。大部分（超過 70%）腫瘤表現出TP53和SMAD4突變.使用 phospho-RTK 陣列，我們觀察到 EGFR 家族 RTK 的高頻率激活，特別是 EGFR (100%) 和 HER2 (47%)。有趣的是，在高比例的患者來源的腫瘤中觀察到活化的 FGF-R1 和 3 的表達，盡管這種激活對腫瘤增殖的意義尚不清楚。

　　由于突變KRAS在胰腺癌中的普遍存在，由致癌 KRAS 介導的信號通路，特別是 BRAF 和 MEK1/2，已成為小分子治療阻斷的主要目標。本文描述的研究使用曲美替尼（trametinib) ，它是一種有效的選擇性 MEK1 和 MEK2 酶變構抑制劑。與之前的研究一致，曲美替尼治療可顯著抑制增殖（IC50在 nM 范圍內），大多數細胞系在 5 天的生長試驗中對治療表現出細胞抑制或細胞毒性反應。此外，曲美替尼可有效阻斷 ERK 的激活并誘導 G1細胞周期停滯，如先前報道的。

　　在原位異種移植的患者來源的腫瘤中，trametinib (0.3 mg/kg) 在動物植入腫瘤后 1 周給藥時可有效抑制腫瘤生長。兩個患者來源的腫瘤（450 和 232）對曲美替尼（trametinib) 單藥治療特別敏感，5 周后尸檢時未觀察到腫瘤凈生長。在實驗中，在治療前允許腫瘤生長 4 至 5 周至晚期大小，曲美替尼治療更有效地降低了KRAS中的腫瘤生長速率野生型738腫瘤。在幾個實驗中，將曲美替尼的劑量從 0.3 增加到 1 mg/kg 未能引起對腫瘤生長的更大抑制，表明 0.3 mg/kg 的劑量足以觀察到生物反應。將曲美替尼的劑量增加到 3 mg/kg 超過 1 周對荷瘤小鼠有毒（數據未顯示）。我們的研究支持這樣的結論，即曲美替尼作為單一藥物在培養和體內原位異種移植模型中表現出高效和有效抑制胰腺癌的生長。最近的臨床研究表明，曲美替尼在黑色素瘤中表現出臨床活性，并且副作用可控，因此為對突變KRAS和BRAF患者的進一步研究鋪平了道路腫瘤。

　　本文提供的數據和 Diep 等人的結果表明，雖然用曲美替尼（trametinib) 或其他 MEK1/2 抑制劑抑制 MAPK 途徑可能對胰腺癌患者有效，但聯合治療可能會顯著增強腫瘤反應，并為在患者臨床試驗中考慮這種組合提供理由患有胰腺癌。微信掃描下方二維碼了解更多：