子宮內膜間質肉瘤患者對帕唑帕尼(pazopanib)的顯著反應

　　帕唑帕尼（pazopanib）是一種注冊用于轉移性腎細胞癌和軟組織肉瘤的口服酪氨酸激酶抑制劑。肝毒性是這類藥物的常見副作用。目前的觀點是，如果發生嚴重肝毒性，帕唑帕尼應在返回到不良事件通用術語標準 (CTCAE) 1 級后以較低劑量中斷并重新開始。在較低劑量肝毒性復發后，建議永久停止培唑帕尼。我們描述了一名 YWHAE-FAM22 易位子宮內膜間質肉瘤患者，盡管反復出現肝毒性，但對帕唑帕尼有顯著反應。

　　案例展示

　　一名 40 歲女性被診斷為轉移性 YWHAE-FAM22 易位子宮內膜間質肉瘤。在開始使用帕唑帕尼之前，她先后接受了多柔比星、醋酸甲地孕酮和阿那曲唑治療。由于肝毒性，多次中斷和減少劑量是必要的，但她仍然有良好的部分反應。開始七個月后，帕唑帕尼因雙側氣胸被永久停用。九個月后，由于進展而重新開始，并持續了另外 8 個月，直到最終疾病進展。

　　結論

　　與目前對帕唑帕尼（pazopanib）產品特性的總結相反，盡管反復出現肝毒性，該藥物仍成功繼續使用，并且未發現進一步的肝功能惡化。該案例表明，當肝毒性限制對有反應患者的治療時，進一步減少劑量是一種良好的做法。

　　其次，這名患有罕見 YWHAE-FAM22 易位子宮內膜間質肉瘤的患者對 VEGFR/KIT 抑制劑帕唑帕尼（pazopanib）表現出顯著的反應。最近，據報道，這種特定的子宮內膜間質肉瘤亞型過表達 CD117，但沒有 KIT 突變。

　　該病例說明（a）帕唑帕尼可在嚴格監測下減量后復發性肝毒性患者繼續使用，（b）帕唑帕尼在 YWHAE-FAM22 易位子宮內膜間質肉瘤中顯示出良好的療效。

　　該病例報告有 2 條新的學習信息：我們介紹了一名 ESS 患者，該患者對帕唑帕尼有顯著反應，我們描述了帕唑帕尼誘導的復發性肝毒性的臨床管理。

　　肝功能測試異常，主要是 ASAT 和 ALAT 升高，是帕唑帕尼（pazopanib）的常見副作用，更常見于 TKI。確切的病理生理機制尚不清楚。似乎不太可能出現獨特的類別效應，因為已知藥理學上不同的 TKI 具有肝毒性，而且這些物質也是非常不同的化合物。在 2 例帕唑帕尼肝毒性患者的病例系列中，肝組織學顯示輕度活動性膽汁淤積性肝炎伴炎癥，主要累及門靜脈。最近，據報道，帕唑帕尼聯合潑尼松龍治療肝功能異�？深A防兩名患者肝功能異常的復發。UDP-葡萄糖醛酸轉移酶亞型 1A1 與帕唑帕尼治療期間的膽紅素升高有關。這些可能是由于帕唑帕尼的抑制作用而變得明顯的潛在吉爾伯特綜合征患者。最近，發現 HLA-B*57:01 與帕唑帕尼誘導的肝毒性之間存在關聯。帕唑帕尼誘導的肝毒性是否存在其他種系遺傳原因尚不清楚。帕唑帕尼的產品特性總結 (SmPC) 包含處理肝毒性的指南。如果 ASAT 和 ALAT 的升高在 3 和 8 倍 ULN 之間，則繼續使用培唑帕尼并嚴格控制 ASAT 和 ALAT 直到 1 級毒性是安全的。如果 ASAT 和/或 ALAT 超過 8 倍 ULN，則應停止帕唑帕尼直至恢復至 I 級或更低，如果重新開始帕唑帕尼，每天一次 400 毫克。如果 ASAT 和/或 ALAT 再次升至 > 3× ULN，則應永久停止。如果 ASAT 和/或 ALAT 升高 > 3× ULN 同時膽紅素升高 > 2× ULN，也應停用帕唑帕尼。在我們的案例中，盡管有這些建議，帕唑帕尼還是以進一步降低的劑量重新引入，并且沒有出現進行性肝功能不全。最終，這種策略似乎是有效的，直到每兩天一次將劑量減少到 200 毫克。然而，由于帕唑帕尼水平的患者內變異性很高，最近的一項研究無法顯示治療藥物監測對患者間變異的影響。對已知參與帕唑帕尼代謝的酶基因的 SNP 分析并未解釋我們患者帕唑帕尼水平升高或肝毒性的原因。如果在減至每天一次 400 mg 后進一步減少劑量，我們建議應通過每周一次的肝功能檢查對患者進行密切監測。

　　本病例報告的第二條信息涉及與腫瘤類型相關的帕唑帕尼（pazopanib）反應。在可行的情況下，ESS 接受根治性手術治療。轉移性或局部進展性 ESS 的治療包括作為一線的內分泌治療和內分泌治療化療進展時。沒有關于在 ESS 中使用帕唑帕尼的具體數據，但該病例報告顯示帕唑帕尼誘導了部分緩解和延長了 9 個月的 PFS，這超過了 PALETTE 研究中的中位 PFS。雖然一般 ESS 不會過度表達 KIT，但最近顯示，攜帶 YWHAE-FAM22 融合基因的 ESS 經常在腫瘤的高級成分中過度表達 KIT（在 KIT 癌基因中沒有突變），就像我們患者的情況一樣。這可以解釋在這種罕見的組織學亞型中，對帕唑帕尼的良好反應，帕唑帕尼是 VEGFR、PDGFR 和 KIT 的抑制劑�；�于這些發現，伊馬替尼也可能具有潛在作用，這已在兩個案例中得到報道。由于這種疾病的罕見性，ESS 治療的證據很可能不會比小病例系列更好。

　　總之，這個案例說明了兩個重要的新點：

　　首先，帕唑帕尼（pazopanib）治療引起的可逆性嚴重肝毒性是帕唑帕尼已知的罕見副作用，對有反應的患者進行低劑量個體化再激發是經驗豐富的治療選擇。這種低劑量的個性化再挑戰與當前的帕唑帕尼 SmPC 相沖突，應密切監測患者的肝功能異常，例如每周檢測肝功能。

　　其次，發現帕唑帕尼（pazopanib）在該患者的 YWHAE-FAM22A/B 易位 ESS 中產生了良好的反應，這可能與這些腫瘤中的 KIT 過表達有關。微信掃描下方二維碼了解更多：