盡管在治療頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC) 患者中采用了積極的放化療 (CRT) 方案，但結果仍然不利。為了提高治療效果，我們已經在之前對 HNSCC 細胞系的研究中成功地測試了多激酶抑制劑多吉美/索拉非尼與輻射 (IR) 的組合。在這項研究中，我們研究了其對使用順鉑聯合 CRT 治療的影響。通過集落形成試驗在四種 HNSCC 細胞系和正常成纖維細胞 (NF) 中測量了使用和不使用多吉美/索拉非尼的放射和化學敏感性。通過流式細胞術進行細胞凋亡和細胞周期分析。
在 HNSCC 細胞中，索拉非尼增強了順鉑的抗增殖作用，而不影響細胞凋亡的誘導，對細胞失活的影響很小。輻照前添加的索拉非尼增強了三種測試的 HNSCC 細胞系中的細胞放射敏感性，并在與 CRT 結合時導致大量的整體細胞失活。相比之下，索拉非尼沒有放射增敏 NF 并減少順鉑誘導的細胞失活。在 HNSCC 中添加索拉非尼會進一步增加 IR 和順鉑對細胞的滅活作用，但在 NF 細胞中則沒有。因此，索拉非尼是提高 HNSCC 治療效果的有希望的候選藥物。
在這項研究中，我們研究了多吉美/索拉非尼對 HNSCC 和用輻射和順鉑處理的正常細胞的影響，以評估這種組合以進行進一步的臨床前和潛在的臨床研究。
我們可以證明多吉美/索拉非尼增強了放射敏感性，這與我們之前的數據一致。在大約四分之一的 HPV 陰性 HNSCC 細胞系中可以觀察到這種放射增敏作用（數據未顯示），表明這是一種常見現象。此外，在實驗條件（延遲鋪板）下觀察到這種致敏作用，例如，EGFR 抑制劑未能使各種腫瘤細胞系敏感。由于延遲電鍍結果被認為可以更好地反映體內腫瘤細胞的殺傷作用，因此觀察到的放射增敏作用有望轉化為改善的腫瘤控制。
結合順鉑，我們觀察到從致敏 (SAS) 到耐藥 (UT-SCC 60B) 的異質反應。然而，這些影響非常小，當將多吉美/索拉非尼添加到放化療治療中時，所有細胞系都顯示出改善的整體細胞失活，無論放射或化學增敏如何。因此，索拉非尼是 HNSCC 聯合靶向治療的有希望的候選藥物，值得進一步研究。
在臨床實踐中，將順鉑添加到電離輻射中是因為其臨床觀察到的放射增敏作用，這反映在接受 CRT 治療的 HNSCC 患者的生存率和緩解率高于單獨的RT。在這項研究中，我們在四分之三的 HNSCC 細胞系中觀察到順鉑對細胞的放射增敏作用。索拉非尼在 FaDu 細胞中減弱了這種敏化作用。然而，如上所述，與順鉑和 IR 處理的樣本相比，在所有三重處理的樣本中都可以觀察到總體細胞存活率降低。這主張在 CRT 中添加索拉非尼，即使對于多吉美/索拉非尼未化學或放射致敏的細胞/腫瘤也是如此。這是相關的，因為一些結合靶向治療和 CRT 的臨床試驗可能顯示除 CRT 之外接受靶向藥物的患者的抗腫瘤活性甚至更低，盡管沒有統計學意義。
為了改善 HNSCC 患者的治療結果，不同的酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 與基于順鉑的 CRT 聯合正在進行廣泛的臨床研究（NCT01737008、NCT01427478、NCT01824823、NCT02131155、NCT00442455、NCT00629226）。然而，與順鉑和 RT 聯合測試的不同 TKI，即厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼，在大多數試驗中未能顯示出生存率的改善，但導致毒性增加。我們的數據現在表明，索拉非尼可能通過改善腫瘤細胞失活來改善腫瘤控制。然而，到目前為止，還沒有關于索拉非尼與基于順鉑的 CRT 聯合治療 HNSCC 的臨床數據。一項調查三聯組合的計劃臨床試驗在入組前已被撤回（NCT00627835）。有來自單臂試驗的數據表明索拉非尼單藥治療和與烷化劑（如卡鉑和順鉑）聯合治療復發/轉移性 HNSCC (RM-HNSCC)�？傊�，在大多數研究中，索拉非尼聯合順鉑似乎具有令人鼓舞的療效特征和可耐受的毒性。然而，在上述試驗中觀察到嚴重的副作用風險，如手足綜合征 (HFS) 和骨髓抑制。因此，在應用索拉非尼時必須考慮到這些不良反應。在細胞水平上，我們可以在這里證明索拉非尼保護正常細胞免于被順鉑失活。這是否轉化為體內環境中的正常組織保護還有待觀察。
所有這些數據都提供了證據，表明多吉美/索拉非尼是一種很有前途的靶向藥物，有可能被添加到基于順鉑的 CRT 中，因為它可以使治療更有效且毒性更小。微信掃描下方二維碼了解更多：
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