分子靶向化合物正在成為改善經典化療的一種策略。在此，我們描述了使用低劑量的多激酶抑制劑多吉美/索拉非尼通過抑制 MDA-MB231 異種移植物和 4T1-12B 同基因乳腺癌轉移模型中的血管生成、轉移和促進腫瘤愈合來提高環磷酰胺的抗腫瘤活性。MDA-MB231 細胞的機制研究表明，烷基化以 MEK1/2-ERK1/2 依賴性方式上調炎癥基因/蛋白質，如 COX-2、IL8、CXCL2 和 MMP1。這些蛋白質豐富了癌細胞的分泌組，通過自分泌和旁分泌機制刺激細胞侵襲和血管生成。索拉非尼抑制 MEK1/2-ERK1/2 通路，從而在基礎和烷基化誘導條件下減少炎癥基因并減輕細胞侵襲和血管生成，而參與烷基化存活的 NRF2 和 ER 應激通路不受影響。在非侵入性/非血管生成性乳腺癌細胞（SKBR3 和 MCF7）中，烷基化不會引發炎癥反應，唯一的索拉非尼效應是在使用較高藥物濃度時不依賴 ERK1/2 的 ROS 依賴性細胞毒性�？傊�，我們的數據表明烷化劑可能引發炎癥反應，這似乎有助于特定乳腺癌細胞的惡性進展。識別和靶向這種表型的驅動因素可能為優化經典化療藥物和靶向藥物之間的聯合藥物治療方案提供機會。
在許多情況下，多吉美/索拉非尼作為單一藥物在乳腺癌治療中顯示出有限的療效，并具有劑量限制性毒性。這些臨床方案中的大多數使用了患者最大耐受劑量的索拉非尼；這些研究中的抗腫瘤作用與誘導的氧化損傷相關。另一方面，索拉非尼和經典化療藥物的聯合方案在乳腺癌臨床試驗中很有前景。在這項研究中，我們測試了索拉非尼是否可以提高烷化劑的功效。在 MDA-MB231 異種移植物中，與單獨使用任何一種藥物相比，索拉非尼聯合環磷酰胺導致的腫瘤更小。注意到聯合治療的腫瘤包裹良好、纖維化、具有推動邊界表型和血管生成減少，因此表明“治愈”表型。我們的研究結果還表明，烷基化除了直接殺死癌細胞外，還誘導能夠刺激侵襲和血管生成的分泌組，這可以通過低劑量索拉非尼治療來阻斷。這種解釋得到了 4T1 原位模型中轉移性進展減少和生存期延長的證實。索拉非尼和 UO 阻斷這種侵襲和血管生成促進分泌組表明 ERK1/2 依賴性作用，盡管索拉非尼抑制的其他靶點也可能在介導這種表型中發揮作用�；谀[瘤組織學和體外數據顯示，誘導細胞死亡不太可能是與低劑量索拉非尼在腫瘤治療中獲益相關的主要機制。然而，我們不能排除增殖的小幅下降——例如在 MDA-MB231（10 μM）和 Hs578t（5 和 10 μM）細胞中觀察到的——可能在體內發揮作用。此外，索拉非尼對 VEGFR2 介導的血管生成的影響也可能通過降低體內營養物質和氧氣的可用性間接影響腫瘤細胞增殖。
由于其阻斷多種蛋白激酶的能力，以濃度依賴性方式具有不同的功效，據報道，多吉美/索拉非尼可在體外引發多種反應。這包括抑制增殖、細胞毒性、線粒體功能障礙、ROS 產生和 ER 應激依賴性細胞死亡，這些似乎都是細胞系和濃度依賴性的。在我們的模型中，多吉美/索拉非尼效應對 MEK1/2-ERK1/2 烷基化反應臂具有選擇性。相比之下，我們報道的 NRF2 和 ER 應激特征與烷基化存活有關在基因或蛋白質水平上都沒有受到影響。索拉非尼誘導的細胞毒性/細胞凋亡僅在較高濃度 (> 10 μM) 下發生，這是 ROS 介導的。這種細胞毒性與 ERK1/2 抑制或測試細胞系的激素受體/三陰性狀態無關。先前的研究還表明，索拉非尼的毒性既不與抑制 ERK1/2 相關，也不依賴于乳腺癌細胞系的 ER（雌激素受體）狀態。描述索拉非尼的原始研究顯示，體外MDA-MB231 細胞中 ERK1/2 抑制約 0.1 μM。其他人報道需要 7.5 μM 索拉非尼將 RAF1 活性降低約 70%，至少 5 μM 以抑制 MDA-MB231 中的 ERK1/2、VEGFR2 和 PDGFR 磷酸化或在其他乳腺癌細胞系中引起細胞毒性。我們的數據顯示 1 μM 索拉非尼降低 ERK1/2 磷酸化和抑制炎癥基因、侵襲和血管生成。盡管在臨床使用的劑量（100 至 400 毫克每天兩次）中，血漿索拉非尼水平在 ~6 至 14 μM 之間，但在大多數報告的科學研究中使用的微摩爾水平的轉化潛力一直受到關注。然而，索拉非尼不能抑制所有乳腺癌細胞系中的 ERK1/2 磷酸化，并且索拉非尼對 ERK1/2 的抑制與細胞的 ER 狀態之間沒有明確的相關性。索拉非尼和其他 RAF 抑制劑的有效性因信號反饋回路的存在和可能改變對這些抑制劑反應的突變而變得更加復雜。與其他類型的乳腺癌細胞如 MCF7和T47D。在我們的模型中，過度活躍的 ERK1/2 可能是 MDA-MB231 中突變的 KRASG13D和 B-RAFG464V以及 Hs578T 中的突變 HRAS 基因的結果。有趣的是，磷酸化的 ERK1/2 是肝癌模型中索拉非尼反應的預后標志物。因此，阻斷烷化劑通過低劑量、更靶向的索拉非尼在三陰性乳腺癌細胞中刺激 RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2 通路活性，可能對化療方案有益。然而，需要進一步的工作來確定最佳治療方案，以提高我們 10 天方案觀察到的初始療效。
總之，我們的數據表明，某些癌癥產生的炎癥微環境可能導致惡性表型（即侵襲和血管生成），并且似乎對環磷酰胺（可能還有其他藥物）的治療反應產生負面影響。識別賦予炎癥表型的遺傳改變可能有助于開發涉及經典化療藥物和分子靶向化合物的聯合藥物方案，以提高療效，例如本文報道的低劑量多吉美/索拉非尼在侵襲性乳腺癌中的療效。微信掃描下方二維碼了解更多：
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