腫瘤微環境與索拉非尼(Sorafenib)

　　在大多數情況下，索拉非尼（Sorafenib）耐藥 HCC 細胞表現出顯著的間充質表型和干細胞特征。在這種情況下，在存在或不存在基因突變的情況下，腫瘤細胞可能會響應索拉非尼或其他靶向藥物而經歷細胞命運轉變。因此，了解耐藥細胞狀態的主要特征有助于發現克服耐藥性的新療法。需要注意的是，對于基因組之外的某些腫瘤細胞狀態的代謝或微環境方面知之甚少。本綜述主要基于 CSCs 和 EMT 模型研究獲得性索拉非尼耐藥的潛在機制，這些機制解釋了腫瘤的異質性，并被認為是繼發性索拉非尼耐藥的主要原因。

　　1、索拉非尼誘導的缺氧 (SIH)

　　索拉非尼（Sorafenib）治療導致腫瘤血管數量減少和周細胞耗竭，以及隨后引起 EMT 和對索拉非尼耐藥的缺氧。SIH 促進 HIF-1α 和 HIF-2α 的核積累和穩定，并導致隨后增強的血管生成和致癌基因轉錄，使 HCC 細胞適應索拉非尼。此外，索拉非尼觸發了從 HIF-1α 到 HIF-2α 依賴途徑的轉換，使這種適應更強且相當靈活�？偟膩碚f，HIF 家族在缺氧介導的索拉非尼耐藥中起核心作用。小分子對 HIF 蛋白的降解增加恢復了 HCC 中索拉非尼的敏感性。從 CSC 的角度來看，SIH 和 HIF 家族可以通過促進干性調節基因和干細胞標志物的表達或通過下調 AR的表達來增強 HCC 細胞的干性。正如我們之前所展示的，應用有效的 HIF-2α 抑制劑或 AR 抑制劑可以顯著提高索拉非尼在 HCC 中的療效。由于索拉非尼的抗血管生成作用，人們已經認識到血液供應從依賴血管生成到血管共同選擇的重大轉變。研究人員還發現了這些血管生態位中 CSCs 的高度富集，以及 CSCs 和由外泌體通過在缺氧條件下交換生長和促血管生成因子介導的血管生態位之間的密切相互作用。然而，這種交流在促進索拉非尼耐藥中的作用尚未完全闡明。

　　2、基質細胞浸潤

　　某些抗腫瘤藥物的殺傷作用可以在基質細胞存在的情況下呈現，這對于靶向藥物比對傳統化療藥物更為明顯。癌癥相關成纖維細胞 (CAFs)、腫瘤相關巨噬細胞 (TAMs) 和腫瘤相關中性粒細胞 (TANs) 的浸潤已被證明與索拉非尼（Sorafenib）敏感性相關。這些基質細胞對調節 HCC 細胞狀態具有深遠的影響。肝星狀細胞 (HSC) 可通過產生細胞外成分、可擴散的信號分子和激活信號來誘導耐索拉非尼的 HCC 細胞的 EMT 過程。TAM 的分布與漸進式 EMT 狀態一致。這可能是由于 TAM 可以誘導 EMT 并增加接受索拉非尼的 HCC 樣本的干性特性，然而，TAM 和 HCC 細胞之間的通訊細節仍然很大程度上未知。

　　關鍵過程仍有待闡明，以解釋索拉非尼如何促進基質細胞的浸潤。一些研究指出，SIH 可以以 HIF 依賴性方式增強 HCC 細胞中細胞因子和趨化因子如 IL-1β 和 CXCL5 的表達。這些因素吸引外周血中性粒細胞并培養它們成為 TAN，然后招募 TAM 和 T 調節 (Treg) 細胞，共同誘導腫瘤血管化以在缺氧條件下存活。SIH 還促進免疫抑制，其特征是程序性死亡配體 1 (PD-L1) 的腫瘤內表達增加以及 Treg 細胞和 TAM 的積累。在這種情況下，SIH會抵消免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，導致腫瘤復發。

　　3、細胞外囊泡

　　耐藥細胞受益于周圍的藥物敏感細胞，以響應靶向藥物，由此來自藥物敏感細胞的“分泌物”吸引耐藥細胞并促進其生長。細胞外囊泡 (EVs) 可能是這些“分泌物”的主要部分，并且來源于基質細胞或腫瘤細胞。外泌體及其貨物（例如 miRNA）在體內和體外調節索拉非尼（Sorafenib）的敏感性。關于外泌體介導的索拉非尼耐藥機制的文獻很少見。最近的研究表明，缺氧和 HIF 家族增加了外泌體的產生和分泌，并誘導了外泌體貨物的轉錄，尤其是 microRNA (miRNA) 和長鏈非編碼 RNA (lncRNA)。大量的外泌體 miRNA 和 lncRNA 可以促進 EMT 并將間充質表型轉移到受體腫瘤細胞。此外，如前所述，外泌體介導干細胞與血管壁龕之間以及 CAF 與間充質細胞之間的通訊�？偟膩碚f，我們假設外泌體可能通過促進 CSC 表型、EMT 或適應缺氧條件來介導索拉非尼耐藥性。

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