瑞戈非尼/瑞格非尼在結直腸癌中顯示出顯著的抗血管生成作用

　　瑞戈非尼/瑞格非尼誘導不同的放射學變化，代表其抗血管生成作用。然而，這些變化的臨床意義尚不清楚。

　　方法：

　　在一項前瞻性研究中，通過對比增強計算機斷層掃描 (CT) 中的亨斯菲爾德單位 (HU) 測量的腫瘤衰減和肺轉移灶的空洞變化與接受瑞戈非尼治療的轉移性結直腸癌患者 (N = 80) 的治療結果相關聯進行了分析。

　　結果：

　　用 HU 分析了 72 名患者的 141 個病灶。瑞戈非尼 2 個周期后，87.5% 的患者出現 HU 下降（中位變化 -23.9%，范圍 -61.5%–20.7%）。病變衰減變化與 18-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描-CT 的代謝變化適度相關（Pearson 的 r = 0.37，p= 0.002）。在 53 名肺轉移患者中，17 名（32.1%）出現空洞性改變。根據放射學變化，疾病控制率、無進展生存期或總生存期沒有差異。根據 RECIST 1.1，在疾病進展 (PD) 時，86.0% (43/50) 的 HU 低于基線，84.6% (11/13) 的肺轉移的空洞變化持續存在而沒有重新填充。

　　結論：

　　瑞戈非尼/瑞格非尼在結直腸癌中顯示出顯著的抗血管生成作用，但這些變化與治療結果無關。然而，抗血管生成作用在 PD 時仍然存在，這表明我們可能需要開發新的治療策略。

　　在本研究中，我們發現在接受瑞戈非尼治療的轉移性結直腸癌患者中經常觀察到瑞戈非尼的放射學變化，即腫瘤衰減減少和肺轉移的空洞變化。這些放射學變化很可能是瑞戈非尼有效的抗血管生成活性的結果。瑞戈非尼可抑制血管生成激酶，包括 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 和 TIE2 。瑞戈非尼的抗血管生成活性也在臨床前動物模型中得到證實。本文分析的放射學變化已在使用不同血管生成抑制劑的其他癌癥中得到報道。因此，放射學變化可能是抗血管生成活性的良好藥效學替代物。

　　瑞戈非尼/瑞格非尼通過動態對比增強 (DCE) 磁共振成像 (MRI) 和使用異種移植模型中內皮標記 CD31 的免疫染色評估的微血管區域有效地抑制了腫瘤血管形成。在另一個檢查瑞戈非尼效果的結腸癌異種移植模型中，使用 DCE-CT 測量的腫瘤灌注和血管分布與腫瘤標本中的 CD31 染色顯示出良好的相關性。在一項 1 期研究中，在結直腸癌患者接受瑞戈非尼治療后，觀察到使用 DCE-MRI 評估的腫瘤灌注減少。根據該研究，我們證實了瑞戈非尼在結直腸癌患者中的抗血管生成活性的放射學證據。大多數患者（87.5%）在兩個周期的瑞戈非尼治療后增強 CT 中的腫瘤衰減降低。腫瘤衰減的減少比腫瘤大小的減少（30.0%）更常見，這表明抗血管生成活性可能是瑞戈非尼在臨床環境中的主要作用機制。

　　在瑞格非尼/瑞戈非尼治療轉移性結直腸癌的 3 期研究中，41-45% 的患者的最佳總體反應為 SD，只有少數患者 (1-4%) 顯示 PR。因此，瑞戈非尼在結直腸癌中的主要益處可能是延緩腫瘤生長而不是腫瘤縮小，這與細胞毒性化學療法不同�？紤]到瑞戈非尼的不同作用機制，僅基于大小變化的反應評估和治療決策可能不是最理想的，需要替代標準。同樣，在用貝伐單抗治療的結直腸肝轉移瘤中，以前的報告表明，通過 CT 評估的形態學變化（包括衰減模式）在預測病理反應方面可能比 RECIST 1.1 更敏感。在接受伊馬替尼治療的 GIST 患者中，Choi 的標準（測量腫瘤大小和密度變化）可以更好地預測治療結果。然而，對于先前治療過的 GIST，Choi 標準的表現不如 RECIST 1.1 瑞戈非尼，這表明最佳反應標準可能因臨床環境而異。改良的 RECIST 測量動脈增強存活腫瘤是針對肝細胞癌開發的，這有助于預測索拉非尼的療效。對于接受抗血管生成治療的腎細胞癌患者，除了大小變化外，還提出了納入腫瘤衰減變化的替代標準。

　　根據 RECIST 1.1 基于腫瘤大小的治療決策也可能導致放射學變化與治療結果之間缺乏關聯。如本研究所示，腫瘤大小變化與衰減變化之間沒有相關性。此外，根據 RECIST 1.1，在許多患者中觀察到 PD 時腫瘤衰減減少。這些患者可能在停用瑞戈非尼的同時仍受益于其抗血管生成作用。包括瑞戈非尼在內的具有細胞抑制活性的抗血管生成劑可能需要不同的治療策略。在第一次進展后使用貝伐單抗持續抑制血管生成已被證明可以提高轉移性結直腸癌的生存率。在未來的臨床試驗中應研究在疾病進展時表現出持續血管生成抑制的患者是否可能受益于繼續使用瑞格非尼。

　　綜上所述，瑞戈非尼/瑞格非尼在結直腸癌中表現出顯著的抗血管生成作用，表現為腫瘤衰減降低和肺轉移的空洞改變。然而，在目前的常規治療范式下，抗血管生成作用與治療結果無關。我們可能需要開發使用瑞戈非尼的替代評估和治療策略。微信掃描下方二維碼了解更多：