服用奧希替尼(osimertinib)期間出現間質性肺病還能繼續吃嗎

　　奧希替尼（osimertinib）是表皮生長因子受體 (EGFR) 突變肺癌的標準療法。我們在此報告一例奧希替尼誘導的間質性肺病 (OsiILD) 并伴有機化性肺炎 (OP) 模式，并提供基于文獻的綜述。奧希替尼給藥 6 個月后，一名 75 歲女性右側胸膜癌病發展為 OP 型 ILD。挽救性化療后，成功重新給予奧希替尼和皮質類固醇。文獻回顧表明：具有 OP 模式的 OsiILD 很少見，但應予以識別，并且在 OsiILD 中重新給予奧希替尼在選定的患者中是成功的。確定患者是否會從重新給藥中受益的標準是必要的。

　　案例報告

　　一名 75 歲女性，無吸煙史或過敏史，術后復發肺腺癌，EGFR 外顯子 19 缺失。她出現了與癌癥相關的胸腔積液，并擴散到右肺�；颊叩臇|部合作組表現狀態 (PS) 為 1 級，因此給予厄洛替尼。厄洛替尼開始三個月后，胸膜播散和積液減少。然而，在開始厄洛替尼治療一年后，胸膜播散和積液增加。

　　胸腔積液的基因檢測顯示癌細胞中存在 EGFR 外顯子 19 缺失和 EGFR T790M 突變�；颊叩� PS 維持在 1 級。因此，給予奧希替尼（osimertinib），開始后三個月胸膜向右肺的播散幾乎消失。然而，患者在開始服用奧希替尼 6 個月后抱怨咳嗽。胸部高分辨率計算機斷層掃描 (HRCT) 顯示左下肺葉斑片狀實變伴反暈征。我們懷疑奧希替尼誘導了具有 OP 模式的 ILD；于是立即停用抗癌藥，住進我院診治。當時，她在室內空氣中的氧飽和度為 98%。因此，根據日本呼吸學會編著的《藥物性肺損傷診斷和治療共識聲明》，我們認為肺損傷為輕度。

　　住院后第 2 天進行支氣管鏡檢查。我們從右后段 (S2) 進行了經支氣管肺活檢。病理檢查未發現任何具體發現，包括惡性細胞或肉芽腫的存在。支氣管肺泡灌洗液（BAL）的細胞組成如下：淋巴細胞，58.5%；嗜酸性粒細胞，0.5%；中性粒細胞，0%；單核細胞，3.0%，巨噬細胞，38.0%。CD4/CD8 比率為 0.20。BAL 液中耶氏肺孢子菌的細胞學和聚合酶鏈反應試驗均為陰性。一般細菌培養和抗酸桿菌的篩選涂片和培養均為陰性。進行血液檢查以排除感染，結果如下：降鈣素原<0.05 ng/mL；(1,3)-β-D-葡聚糖 <6.0 pg/mL;隱球菌抗原血癥，陰性；干擾素-γ釋放試驗（T-SPOT.TBⓇ），陰性；巨細胞病毒病毒抗原（pp65.C7-HRP），陰性；和抗肺炎支原體IgM抗體，陰性。血清 Krebs von den Lungen-6 和表面活性蛋白 D 的濃度分別為 1,011 U/mL（參考范圍，0-500 U/mL）和 77.3 ng/mL（參考范圍，0-110 U/mL）。因此，該患者被診斷為OsiILD。

　　正如預期的那樣，0.6 mg/kg 潑尼松龍（30 mg）的鞏固陰影逐漸改善。潑尼松龍逐漸減量如下：每天 30 mg，持續 1 周，每天 20 mg，持續 1 周，每天 15 mg，持續 4 周，每天 10 mg，持續 2 周。之后，繼續服用 5mg 潑尼松龍。幸運的是，ILD 在逐漸減少的過程中沒有復發。在逐漸減少潑尼松龍劑量后，患者接受了由卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗組成的細胞毒性化療；然而，由于 3 級周圍神經病變的發作，她的治療停止了。此外，藥物假期期間右復數積液再次逐漸增加。她的東部合作組 PS 是 1 級。

　　患者及其家屬有繼續治療的強烈意愿，并知情同意接受奧希替尼（osimertinib）再次給藥，維持劑量為每日5mg潑尼松龍。結果，該患者已成功接受奧希替尼治療，連續 7 個月沒有 ILD 復發。

　　我們遇到了一名患有 OP 模式的 OsiILD 患者，他成功地重新給予了奧希替尼。我們基于文獻的回顧表明，磨玻璃影是常見的 HRCT 表現，但有些病例顯示 OP 模式。我們的案例呈現出帶有反向光暈符號的不規則整合，表明存在 OP 模式。OsiILD 中 OP 模式的頻率尚不清楚，只有少數奧希替尼誘導的具有 OP 模式的 ILD 病例被報道，盡管它被報道為第一代 TKI 誘導的 ILD 的特征模式。

　　有趣的是，在基于文獻的回顧中，83% 的病例（6 例中有 5 例）再次使用奧希替尼是成功的。一般來說，由 EGFR-TKI（如吉非替尼或厄洛替尼）引起的 ILD 是嚴重的，其中大約三分之一的病例是致命的。同樣，在奧希替尼的臨床試驗中報告了致命病例 。目前，對于 EGFR-TKI 誘導的 ILD 患者重新給藥 EGFR-TKI 的安全性和有效性尚未達成共識。然而，即使文獻顯示再次使用奧希替尼的成功率很高，我們也必須謹慎。高成功率可能是由于正發表偏倚。

　　鑒于奧希替尼（osimertinib）與其他 EGFR-TKI 具有不同的生物學特征，例如對野生型 EGFR 的活性顯著降低，因此 OsiILD 的疾病嚴重程度、死亡率和生物學也可能與其他 EGFR-TKI 誘導的 ILD 不同。最近，幾個小組報告說，奧希替尼能夠在 20-35% 的患者中誘發短暫的無癥狀肺混濁 (TAPO)(20-22)。TAPOs 的放射學模式包括磨玻璃影、支氣管周圍和胸膜下結節，以及隱源性機化性肺炎和/或單純性嗜酸性粒細胞性肺炎。據報道，這些 TAPOs 患者能夠接受持續奧希替尼治療或短暫的休藥期然后重新給予奧希替尼治療。在我們的評論中指出，對奧希替尼重新給藥的高成功率的一種解釋可能是一些患者出現了 TAPO，而不是 OsiILD。目前，尚無確定的方法來確認肺部混濁是藥物引起的 ILD 還是 TAPO。需要對放射學模式和 BAL 數據進行進一步評估，以調查這一臨床問題。

　　總之，在特定病例中重新給予奧希替尼（osimertinib）治療 OsiILD 可能是可行的。需要進一步研究以確定 OsiILD 的臨床特征或特定生物標志物，以選擇哪些 ILD 模式或患者可以用奧希替尼治療或安全地重新給藥。微信掃描下方二維碼了解更多：