阿法替尼afatinib和替莫唑胺組合的療效數據

　　阿法替尼（afatinib）是 FDA 批準的不可逆抑制劑，通過不可逆地結合到 ATP 結合位點 [32,33]來阻斷 EGFR、HER2、HER4 和 EGFRvIII 的激活。最近的研究表明，與接受培美曲塞聯合順鉑或吉西他濱聯合順鉑治療的患者相比，接受阿法替尼治療的 EGFR 突變非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的 PFS 顯著增加。有趣的是，阿法替尼還顯著改善了 EGFR 突變型 NSCLC 腦轉移患者的 PFS。此外，與厄洛替尼相比，阿法替尼顯著提高了肺鱗狀細胞癌患者的總生存期 (OS) 和 PFS。雖然阿法替尼被證明可以穿過血腦屏障 (BBB)，但最近的一項研究表明，非選擇性復發性 GBM 患者沒有改善。有趣的是，阿法替尼顯著增加了過度表達 EGFR 和 EGFRvIII 的復發性 GBM 患者的 OS（六倍）。

　　替莫唑胺 (TMZ) 和阿法替尼分別購自 Sigma-Aldrich (T2577; St. Louis, MO) 和 Selleck Chemicals (S1011; Houston, TX)�？装寮毎�培養插件和 BioCoat™ Matrigel® 侵襲室 (#354480, Corning Incorporated, USA) 分別用于分析遷移和侵襲。

　　TMZ 是一種 DNA 烷化劑，也是 GBM 的標準化療藥物。與單獨的 RT 相比，TMZ 與放射治療 (RT) 和輔助治療相結合顯著增加了 GBM 患者的 OS（14.6 個月對 12.1 個月）。雖然先前的研究表明 TMZ 在與阿法替尼聯合給藥后沒有藥代動力學改變，但是，這種組合的治療效果和分子機制仍然未知。

　　我們使用體外和體內模型分析了阿法替尼和 TMZ 組合在 EGFRvIII 擴增的 GBM 中的功效。我們的研究表明，阿法替尼和 TMZ 的組合在體外協同降低了 U87EGFRvIII 和 U251EGFRvIII 細胞的細胞增殖、克隆形成、侵襲和運動性，并在體內顯著抑制了 U87EGFRvIII 原位異種移植物的生長。我們的機制研究表明，阿法替尼通過抑制 EGFRvIII 介導的 cMET 和 JAK2/STAT3 通路激活，增強 TMZ 誘導的細胞毒性來減少 CSC 和腫瘤生長。更多詳情可咨詢下方微信。