阿法替尼afatinib和替莫唑胺組合抑制腫瘤的介紹

　　膠質母細胞瘤 (GBM) 是一種侵襲性腦腫瘤，具有普遍復發和預后不良的特點。復發主要是由抗放化療的癌癥干細胞 (CSC) 驅動的。表皮生長因子受體 (EGFR) 及其突變體 EGFRvIII 分別在約 60% 和約 30% 的 GBM 患者中擴增；然而，針對 EGFR 的療法未能改善疾病結果。EGFRvIII 介導的酪氨酸激酶受體 cMET 的交叉激活調節 GBM CSC 維持并促進腫瘤復發。在這里，我們在體外和體內評估了泛 EGFR 抑制劑阿法替尼（afatinib）和替莫唑胺 (TMZ) 組合對 GBM 的療效。

　　我們分析了阿法替尼和替莫唑胺 (TMZ) 組合對經工程改造以表達野生型 (WT) EGFR、EGFRvIII 或 EGFRvIII 死激酶、從 U87 和 U87EGFRvIII 分離的 CSC 的 GBM 細胞 U87MG 和 U251 的影響。使用顱內注射的 U87EGFRvIII GBM 異種移植物研究了藥物組合對腫瘤生長和進展的治療效用。

　　與單一療法相比，阿法替尼和 TMZ 組合協同抑制 GBM 細胞的增殖、克隆形成存活、運動、侵襲和誘導衰老。在機制上，阿法替尼通過分別抑制 EGFRvIII/AKT、EGFRvIII/JAK2/STAT3 和粘著斑激酶 (FAK) 信號通路來降低 U87EGFRvIII GBM 細胞增殖和運動/侵襲。有趣的是，阿法替尼特異性抑制 CSC 中的 EGFRvIII-cMET 串擾，導致 Nanog 和 Oct3/4 的表達降低，并且與 TMZ 聯合使用顯著降低了它們的體外自我更新特性。更有趣的是，與單獨使用單一藥物相比，阿法替尼和 TMZ 組合顯著降低了異種移植物的生長和進展。

　　我們的研究表明，阿法替尼和 TMZ 聯合使用可顯著抑制 GBM 致瘤性、體外維持 CSC 并延緩體內腫瘤生長和進展。我們的結果值得在 EGFR 和 EGFRvIII 擴增的 GBM 患者中評估這種藥物組合。更多詳情可咨詢下方微信。