多澤潤/達可替尼對奧希替尼耐藥后具有罕見突變患者的療效

　　獲得性EGFRC797X 突變已被確定為對奧希替尼最顯著的耐藥性，并且EGFRL718 和 L792 殘基的新繼發突變也已被證明賦予奧希替尼耐藥性，使得奧希替尼治療后的藥物選擇成為一個難題。據報道，達可替尼（多澤潤）對奧希替尼耐藥后獲得罕見化合物突變的患者有潛在影響；然而，迄今為止幾乎沒有證據。在對后線奧希替尼耐藥的五名肺腺癌患者中，EGFR的復發突變L792 和/或 L718 是使用來自血漿或胸腔積液的組織或無細胞 DNA 的靶向下一代測序鑒定的。在奧希替尼耐藥后開始使用達可替尼；然而，所有患者均在 2 個月內進展。分子結構模擬顯示，L792H + T790M 和 L718Q 突變可能會干擾達可替尼與 EGFR 的結合，并可能導致原發性耐藥。據我們所知，我們的病例系列研究是第一個報告達可替尼對后期奧希替尼耐藥后具有罕見復雜突變的患者的臨床療效。

　　迄今為止，由于幾乎沒有臨床證據，因此在奧希替尼耐藥環境中將達可替尼（多澤潤）應用于罕見的化合物突變仍然難以捉摸。據我們所知，我們的病例系列研究是第一個報告達可替尼在這部分患者中的臨床療效，并試圖在分子水平上解釋療效。

　　到目前為止，對奧希替尼的耐藥機制已經得到了較好的研究，可以大致分為EGFR依賴性（靶向）（如EGFRC797X 突變等）或EGFR非依賴性（脫靶）) 機制（包括MET、HER2、PIK3CA的擴增，以及BRAF、KRAS和PIK3CA中的其他突變，以及FGFR3、RET和NTRK中的致癌融合突變），以及更多EGFR依賴突變發生在后線奧希替尼設置中比在一線中。具體而言，對一線奧希替尼耐藥的靶向機制包括 C797X (7%)、L718Q + C797S (1%)、L718Q + ex20ins (1%) 和 S768I (1%) 等復雜突變的發展沒有明確的 T790M 共存。相比之下，對后線奧希替尼耐藥的靶向機制包括 C797X (15%)、L792H/F+C797S (1%)、L792H (1%)、G796S (1%)、L718Q (1%)、和 ex20ins (1%) 。

　　在楊等人進行的一項隊列研究中。在奧希替尼耐藥的 NSCLC 病例中，L792X 和 L718X 突變分別為 10.8% (10/93) 和 9.7% (9/93)，但高于 28.9% (11/38) 和 18.4% ( 7/38) 的 T790M 陽性 NSCLC 病例，分別。此外，大多數 L792 突變病例伴有cisT790M 突變，這與之前的研究一致。在我們的研究中，三個攜帶 L792X 突變的病例中有兩個保留了 T790M 突變，并且都是順式的與 T790M；然而，其他三個攜帶 L718X 突變的病例在 T790M 中不存在。有趣的是，所有患者的初始突變都是L858R，并且在奧希替尼治療后均未出現最常見的C797S突變/MET擴增，這表明L718X突變具有獨立于C797X的耐藥機制。

　　達可替尼（多澤潤）在罕見突變（如外顯子20插入、外顯子20 S768I、外顯子18 G719C）中的應用逐漸受到關注。小林等人通過體外研究證明，達可替尼（多澤潤）對 L792F 突變的阿法替尼耐藥 Ba/F3 細胞顯示出有希望的治療效果。Nishino 等人進行的另一項體外實驗表明達可替尼對 L792F/H 或 L718Q/V 突變的 Ba/F3 細胞有效。然而，在我們目前的研究中，它并沒有證明預期的臨床療效。根據我們的分子模擬結果，在 EGFR T790M&L792H-達可替尼復合物中，殘基 M790 和 H792 分解能量相互作用源自范德華相互作用，總貢獻ΔE總均高于 EGFR WT，表明 T790M 和 L792H 共突變的存在損害了達可替尼的療效。L718 側鏈在與達可替尼結合的野生型 EGFR 酪氨酸激酶結構域 (PDB ID 4I24) 的晶體結構中與藥物的苯環接觸。因此，用 V 或 Q 取代 L718 極有可能改變達可替尼結合的模式或方向。事實上，我們的分子模擬分析表明，在 EGFR L718Q-達可替尼復合物中，殘基 Q718 分解能量相互作用源于范德華相互作用，并且總貢獻ΔEtotal高于 EGFR WT。此外，計算的總結合自由能（ΔG結合) 對于 EGFR T790M&L792H-達可替尼和 EGFR L718Q-達可替尼 復合物均高于 EGFR WT-達可替尼，表明抑制腫瘤生長的藥物濃度要高得多，這解釋了為什么基于細胞的測定產生了與我們研究中的臨床應用不同的良好結果.另一個不容忽視的問題是，細胞試驗中構建的細胞系不是在多重處理后獲得的，而是通過誘變直接構建的，模仿了一線奧希替尼治療�；颊咴诙啻沃委熀笸ǔＳ懈�多的伴隨基因突變和更大的腫瘤異質性，這是細胞檢測與臨床結果不一致的重要原因。

　　總之，我們的病例系列表明，達可替尼（多澤潤）可能對奧希替尼耐藥后發生 L792X 和 L718X 突變的患者無效。需要更多的臨床數據來確認 2G TKI（達可替尼和阿法替尼）是否在這部分患者中具有潛在應用。微信掃描下方二維碼了解更多：