評估性別、年齡、糖尿病、腎和肝功能損害對希愛力/他達拉非藥代動力學和耐受性的影響。
方法
在英國、比利時、波蘭和德國對健康男性和女性受試者、老年受試者和患有糖尿病、腎功能不全、終末期腎功能衰竭的受試者進行了六項單劑量（5、10 或 20 mg 口服）臨床藥理學研究(ESRF) 或肝功能損害。性別研究還包括每天服用 10 毫克他達拉非，持續 10 天。
結果
老年人的全身暴露比年輕受試者高 25%（平均 AUC 比 1.25；90% 置信區間 0.972, 1.61）。糖尿病患者的 AUC 比健康年齡/性別匹配的對照組低 19%。女性受試者的藥代動力學與男性基本相似。輕度或中度腎功能不全受試者的暴露量約為健康受試者的兩倍。存在 ESRF 時主要代謝物（總甲基兒茶酚葡糖苷酸）的平均 AUC 是健康受試者平均值的三倍。血液透析對消除他達拉非或代謝物的貢獻微乎其微。肝損傷對暴露的影響可以忽略不計。這六項研究中最常見的不良事件是頭痛、背痛和肌痛。
結論
未觀察到性別、年齡、糖尿病或肝功能損害對希愛力/他達拉非藥代動力學的臨床顯著影響。腎功能不全導致全身暴露增加。他達拉非與任何嚴重的臨床顯著不良事件或因不良事件導致的研究中止無關。
進行了六項臨床藥理學研究，以評估性別、年齡、糖尿病以及腎和肝損傷對希愛力/他達拉非的藥代動力學和耐受性的影響。性別效應研究在開發早期完成，發現與男性基本相似的藥代動力學支持在后來的一些研究中納入女性受試者。隨后對 13 項臨床藥理學研究進行綜合統計分析 表明即使在體重指數正�；�，女性的 AUC 也高出 14%，這表明較小的性別效應不一定是由于體型所致。年齡>65歲和糖尿病對他達拉非的藥代動力學沒有臨床意義的影響；因此，僅以此為依據對 ED 患者的這些因素進行劑量調整是不合理的，產品標簽中也沒有規定調整。這些發現與兩項功效試驗中的人群分析一致，這表明 ED 患者和健康受試者的藥代動力學基本相似。年齡、體重、糖尿病狀態和腎臟狀態（肌酐清除率）對他達拉非清除率或分布容積沒有統計學意義的影響。此外，在作為他達拉非劑量或全身暴露函數的 ED 結果測量的藥效學模型中未發現年齡的影響。糖尿病狀態與基線時的 ED 嚴重程度相混淆，可能在該報告中掩蓋了這種情況的獨立影響。
與 CYP3A 介導的內在代謝清除相比，年齡通常對肝血流量的影響更大。對于他達拉非，年齡對Cmax的影響可以忽略不計，CL/F 略有下降和t1/2延長。相比之下， PDE5 抑制劑西地那非的Cmax在老年人中高出 70%，CL/F 約為年輕受試者的二分之一，并且t1/2延長（3.8與2.6 小時）。這種模式表明隨著年齡的增長，枸櫞酸西地那非的系統前清除率和系統清除率均降低。這兩種 PDE5 抑制劑主要通過 CYP3A4 清除；然而，枸櫞酸西地那非的全身清除率 (CL) 至少比他達拉非的 CL 高 15 倍。年齡對較高清除率藥物的更大影響與年齡對肝血流量的影響大于對 CYP3A 代謝的影響一致。
由于希愛力/他達拉非主要通過 CYP3A4 清除，因此評估肝損傷對改變他達拉非藥代動力學的影響很重要，特別是考慮到 CYP3A4 對某些藥物的代謝清除率在受損受試者中降低了 30-50%。輕度或中度肝功能損害并未降低 CL/F，正如他達拉非內在清除率降低和/或其生物利用度 (F) 增加作為主要機制所預期的那樣。實際上，最大 (Cmax) 和平均 (AUC) 血漿他達拉非濃度實際上在受損受試者中低于健康志愿者。人群分析表明，血清白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶和膽紅素對 ED 患者的清除率沒有統計學意義的影響 。在一項分析中，CL/F 隨著血清 γ-谷氨酰轉氨酶的升高而降低；然而，這種肝酶在其他分析中并不是一個顯著的協變量，解釋了患者間清除率的差異可以忽略不計，并且被認為在臨床上不重要。因此，考慮減少劑量沒有藥代動力學基礎。產品標簽規定輕度和中度肝功能不全患者的他達拉非劑量不應超過所研究的 10 mg 劑量。由于招募困難，數據僅限于一名受試者，因此無法支持關于嚴重肝功能損害的推論。
希愛力/他達拉非 5-20 mg 耐受性良好，在這些研究中沒有出現嚴重的不良事件或因不良事件而停藥。與給予 10 mg 他達拉非的中度腎功能不全受試者的觀察結果不同，接受血液透析的 ESRF 受試者對高達 20 mg 的單次口服劑量的他達拉非具有良好的耐受性。中度腎功能不全受試者報告背痛和肌痛的高發生率可能是由于樣本量小，并且與健康受試者臨床藥理學研究中報告的發生率一致。在 43 項單劑量研究（5 毫克、10 毫克和 20 毫克劑量）中，背痛和肌痛的發生率范圍為 0% 至 100%，安慰劑對照療效/安全性試驗的平均發生率約為 30% 。微信掃描下方二維碼了解更多：
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