已發現侖伐替尼（lenvatinib）對放射性碘難治性甲狀腺癌有效。然而，由于癌癥進展和不良反應，侖伐替尼治療的依從性很差。為了提高侖伐替尼治療的成功率，我們建議將侖伐替尼與另一種靶點與侖伐替尼不同的藥物組合。我們在臨床前模型中測試了這種組合的潛力，發現它在我們的模型中是有效的。該組合也不會在我們的小鼠模型中引起顯著的不利影響。因此，我們的結果表明，我們在本研究中提出的組合是一種潛在的治療甲狀腺癌的方法，該方法對放射治療沒有反應。
侖伐替尼，是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，已被證明可以提高放射性碘難治性甲狀腺癌患者的生存率。然而，由于疾病進展或顯著毒性，大多數患者不會繼續服用侖伐替尼。為了提高治療成功率，我們建議將侖伐替尼與絲裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制劑聯合使用。為了驗證這一假設，我們在 ATC 小鼠模型中使用兩種人間變性甲狀腺癌 (ATC) 細胞系 8505C 和 TCO1 以及另一種 MEK 抑制劑 selumetinib (AZD6244) 在體外測試了侖伐替尼與 MEK 抑制劑 U0126 的作用.我們發現侖伐替尼與 MEK 抑制劑的組合增強了任一藥物在體外和體內單藥治療的抗腫瘤作用，這些作用可能是通過AKT（蛋白激酶B）和細胞外信號調節激酶（ERK）信號通路。此外，該組合在 ATC 小鼠模型中在體重、血液生化參數和組織病理學方面沒有顯著的不良影響�？傊�，侖伐替尼與 MEK 抑制劑的組合是 ATC 治療的一種潛在可行的治療方法。
盡管侖伐替尼改善了對 RAI 耐藥的 TC 患者的 PFS 和反應率，但一些患者無法繼續治療，一些患者需要減少或中斷劑量。根據這項研究，由于疾病進展或毒性，侖伐替尼組患者需要中斷劑量（侖伐替尼 82.4% 對比安慰劑 18.3%）或減少劑量（侖伐替尼 67.8% 對比安慰劑 4.6%）。治療期間發生的最常見不良反應——導致所有級別癌癥或 3 級或更高級別癌癥患者接受侖伐替尼治療的劑量中斷或減少——是高血壓（分別為 67.8% 和 41.8%）、腹瀉（ 59.4% 和 8.0%），疲勞（59.0% 和 9.2%），食欲不振（50.2% 和 5.4%），蛋白尿（31.0% 和 10.0%）。此外，亞組分析的結果表明，日本患者更有可能需要減少劑量（日本人，90%；總體而言，67.8%）。
為了了解侖伐替尼的劑量依賴性作用，我們使用人 ATC 細胞研究了 RAI 難治性 TC 在體外對侖伐替尼的反應。侖伐替尼以劑量依賴性方式減弱人 ATC 細胞中的 AKT 信號傳導。同時，侖伐替尼沒有抑制，而是激活了 MAPK 信號。相比之下，先前的一項研究表明，侖伐替尼抑制 TC 和肺癌中的 AKT 和 MAPK 信號傳導 。法拉利等人測試了攜帶 p53、BRAF、PIK3CA 和 TERT 突變的 8303C 人類 ATC 細胞，而 Tohyama 等人使用 RO82-W-1 人類分化的甲狀腺癌細胞。細胞系的差異，尤其是致癌突變的差異，可以解釋我們在研究中獲得的不同結果。
最近的一項研究揭示了聯合治療對侖伐替尼的重要性。侖伐替尼聯合免疫療法已用于晚期實體瘤，如腎上腺皮質癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌和頭頸部鱗狀細胞癌。已知抗血管生成療法可重新編程免疫抑制性腫瘤微環境并增強免疫療法。迄今為止，只有一項侖伐替尼聯合免疫療法治療 TC 的回顧性分析，在 12 名 ATC 患者中實現了 42% 的部分緩解率。免疫療法與其他藥物（長春瑞濱、多柔比星和紫杉醇）的協同作用已在臨床前模型中得到證實。在本研究中，我們首先證明了侖伐替尼與 MEK 抑制劑組合的效力。lenvatinib 和 MEK 抑制劑的組合在體外和體內實驗中顯示出協同作用。索拉非尼也有類似的觀察結果，已知它是 Raf、RTK、VEGFR 和 ERK 信號通路的抑制劑，可用于治療各種癌癥。索拉非尼治療還上調了這些癌癥中的 MAPK 信號，這表明存在 Raf/ERK 反饋回路。因此，索拉非尼與 MEK 抑制劑的組合已被考慮并已顯示出治療胃癌、肝細胞癌和腎細胞癌的潛力。有趣的是，侖伐替尼在體外抑制 AKT 信號傳導并誘導細胞凋亡，而 MEK 抑制劑抑制 MAPK 信號傳導并抑制細胞增殖。然而，lenvatinib 和 MEK 抑制劑均減弱了細胞增殖。我們的體外和體內實驗結果之間的不一致可能是由其他未知的抗腫瘤機制引起的，例如體內腫瘤微環境的改變。
在這項研究中，我們在體外和體內測試了侖伐替尼（lenvatinib）與 MEK 抑制劑用于 ATC 治療的組合。我們發現該組合增強了基于減少腫瘤增殖和增加細胞凋亡的抗腫瘤作用，這是通過 AKT 和 ERK 信號通路。此外，我們發現該組合沒有顯著的副作用。臨床應用前應作進一步調查。微信掃描下方二維碼了解更多：
請簡單描述您的疾病情況，我們會有專業的醫學博士免費為您解答問題（24小時內進行電話回訪）