樂衛瑪/樂伐替尼治療失敗患者的二線藥物候選者

　　對于樂衛瑪/侖伐替尼治療失敗的晚期肝細胞癌 (HCC) 患者，沒有標準的后治療。本研究旨在調查侖伐替尼后轉移至治療后的比率，并探索侖伐替尼治療失敗患者的二線藥物候選者。

　　方法：

　　我們回顧性收集了 7 家機構接受侖伐替尼作為一線藥物的晚期 HCC 患者的數據。

　　結果：

　　接受樂衛瑪/侖伐替尼作為一線藥物的 178 名患者的總生存期和無進展生存期 (PFS) 分別為 13.3 個月（95% 置信區間 [CI]，11.5-15.2）和 6.7 個月（95% CI，5.6-7.8。停用侖伐替尼的 151 名患者中有 69 名（45.7%）繼續進行后治療。從侖伐替尼到二線藥物和從二線藥物到三線藥物的遷移率分別為41.7%和44.4%�；�于多變量分析，對侖伐替尼的反應（根據改良的 RECIST 完全或部分反應）和由于放射學進展而停止侖伐替尼，以及男性與侖伐替尼后遷移至治療后的可能性顯著增加有關。另一方面，400 ng/mL 或更高的甲胎蛋白水平與侖伐替尼后遷移至治療后的可能性顯著降低相關。在接受二線全身治療的 63 名患者中，53 名（84.2%）接受了索拉非尼治療。索拉非尼治療的 PFS、客觀緩解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分別為 1.8 個月（95% CI，0.6-3.0）、1.8% 和 20.8%。根據 Cox 回歸風險模型，Child-Pugh B 類顯著有助于縮短 PFS。侖伐替尼后接受瑞戈非尼治療的 22 例患者的 PFS、ORR 和 DCR 分別為 3.2 個月（范圍 1.5-4.9 個月）、13.6% 和 36.3%。同樣，在三線（索拉非尼之后）侖伐替尼后接受瑞戈非尼治療的 17 名患者的 PFS、ORR 和 DCR 分別為 3.8 個月（范圍，1.1-6.5 個月）、17.6% 和 41.2%，

　　結論：

　　根據本研究的結果，索拉非尼可能不適合用作樂衛瑪/侖伐替尼后的后治療藥物。瑞戈非尼有可能成為侖伐替尼后合適的后治療藥物。

　　本研究描述了樂衛瑪/侖伐替尼治療失敗后接受索拉非尼或瑞戈非尼治療的晚期 HCC 患者的臨床結果。侖伐替尼后接受索拉非尼治療的患者的 PFS、ORR 和 DCR 遠低于當前臨床實踐中接受 MTA 治療的晚期 HCC 患者的預期。另一方面，瑞戈非尼在侖伐替尼之后的有效性表明瑞戈非尼可能成為侖伐替尼之后的潛在二線藥物。

　　據我們所知，這項研究是第一個報告在現實世界實踐中晚期 HCC 患者樂衛瑪/侖伐替尼后轉移至治療后和全身治療的比率。根據 III 期研究（REFLECT 研究）的事后分析，32.6% 的侖伐替尼作為一線藥物的患者在隨訪期間接受了任何抗癌藥物治療。由于該研究是在大多數國家未批準二線 MTA（如瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗）時進行的，因此遷移率低于我們研究中的遷移率。據報道，在侖伐替尼治療期間確診放射學進展的患者中有 43.8% 有資格在侖伐替尼后接受進展后治療。這一進展后治療的合格率與我們在接受侖伐替尼作為一線藥物的晚期 HCC 患者的實際實踐中遷移至治療后的比率相似，盡管 Hiraoka 等人排除了 Child-Pugh B 患者和在侖伐替尼給藥時 ECOG-PS > 1 的患者，并包括接受過先前全身治療的患者。我們的結果還表明，在侖伐替尼后能夠繼續進行后治療的患者的肝功能優于未進行后治療的患者。我們還發現了 4 個導致侖伐替尼后轉移至治療后的獨立因素（男性、基線 AFP > 400 ng/mL、侖伐替尼應答者和放射學進展后停用侖伐替尼）。有趣的是，在侖伐替尼失敗時，這 4 個因素均與肝功能惡化無關。這些結果可能表明，在侖伐替尼失敗時，這 4 個獨立因素以復雜的方式導致肝功能惡化。在這 4 個因素中，我們在臨床實踐中唯一可以改進的 1 個是減少因不良事件而停用侖伐替尼并繼續使用它直到放射學進展。然而，我們只有大約一半的患者能夠繼續使用侖伐替尼直到放射學進展。這個比率與 Hiraoka 等人的報告中的比率相似。最近，據報道，醫生處理索拉非尼不良事件的技能隨著時間的推移而提高。我們的研究和 Hiraoka 等人的研究是基于日本侖伐替尼批準后立即的患者人群。隨著醫生從基于現實世界實踐的報告中提高對侖伐替尼特征的理解，他們在管理侖伐替尼和索拉非尼不良事件方面的技能將會提高，并且繼續使用侖伐替尼直到放射學進展的可能性將會增加。此外，先前治療失敗時肝功能惡化和身體狀況惡化（所謂的體能狀態）是阻止晚期 HCC 患者過渡到其他全身治療的兩個主要因素。對不良事件的熟練管理將導致維持肝功能和身體狀態，直到侖伐替尼治療結束。增加繼續使用侖伐替尼直至放射學進展的可能性將導致晚期 HCC 患者在侖伐替尼后遷移至治療后的比率增加。

　　我們發現，在樂衛瑪/侖伐替尼后進行后治療的患者比接受姑息治療的患者預后更好。REFLECT 試驗的分析表明，接受侖伐替尼后治療的患者的 OS 為 20.8 個月。此外，接受任何后續抗癌藥物的侖伐替尼反應者的中位 OS 為 25.7 個月。我們的研究發現，與無反應者相比，侖伐替尼反應者在侖伐替尼治療失敗后遷移至治療后的可能性顯著提高。REFLECT 試驗的結果和我們的研究表明，對于被認為具有良好預后的侖伐替尼應答者，遷移到適當的全身后治療可以延長生存期。為了最大限度地發揮侖伐替尼在晚期 HCC 患者中的潛力，我們應該在侖伐替尼失敗后加快開發治療方案。

　　總之，根據本研究的結果，索拉非尼可能不適合用作樂衛瑪/侖伐替尼后的后治療藥物。瑞戈非尼有可能成為侖伐替尼后合適的后治療藥物。需要進一步的臨床試驗來研究晚期 HCC 患者從侖伐替尼到瑞戈非尼的序貫治療。另外兩種 MTA，雷莫蘆單抗和卡博替尼，也應作為侖伐替尼后的治療后藥物進行測試。微信掃描下方二維碼了解更多：