停用樂伐替尼/侖伐替尼治療甲狀腺癌后疾病進展迅速

　　一些甲狀腺癌患者在停用酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 后會出現疾病快速進展，這被稱為耀斑現象。在以往的報道中，表皮生長因子受體 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 的發作現象的發生率為 4% 至 11.1%，發作現象的中位時間范圍為 7 至 12 天。在這項研究中，我們調查了接受樂伐替尼（侖伐替尼）治療的甲狀腺癌患者中發作現象的時間和發生率。

　　對使用樂伐替尼治療的患者的記錄進行了回顧性審查。主要結果是停用樂伐替尼后發作現象的發生率和時間。突發現象被定義為在樂伐替尼停藥后 1 個月內死亡、因腫瘤進展住院或意外事件（如胸膜引流）。我們排除了除甲狀腺癌或感染以外的基礎疾病進展的患者、疾病進展的患者或未達到臨床緩解（疾病穩定、部分緩解或完全緩解）而死亡的患者。

　　總共 56 名患者中有 8 名（14.3%）出現了耀斑現象。從樂伐替尼（侖伐替尼）停止到發作現象的中位時間為 9（范圍，4-30）天。耀斑組中的 3 名患者在停用 lenvatinib 后 1 個月內死亡，沒有進行影像學評估。其余 5 例患者出現呼吸困難和胸腔積液，5 例患者中有 3 例行胸腔引流術。突發組 8 名患者中的 4 名恢復了樂伐替尼。突發組的中位總生存期 (OS) 為 15.1 個月，非突發組為 41.9 個月。耀斑組的 OS 往往比非耀斑組差；然而，這種差異沒有統計學意義（P = .051）。

　　在樂伐替尼（侖伐替尼）治療甲狀腺癌中，發作現象的發生率和時間與其他 TKI 觀察到的相似。與非耀斑組相比，耀斑組的 OS 往往較差。需要進一步研究以確定耀斑現象的機制并制定措施和治療政策。

　　在本研究中，復發現象的發生率為 14.3%，出現復發現象的中位時間為停用樂伐替尼后 9 天。由于有和沒有耀斑現象的患者的基線特征沒有顯著差異，因此使用患者特征預測耀斑現象的發生似乎很困難。值得注意的是，并非所有病例在停用 TKI 后都會出現耀斑現象；然而，在本研究中，耀斑現象對 OS 沒有顯著影響。我們認為觀察期短、病例數少影響了這一結果。

　　在之前的報告中，只有 1 例甲狀腺癌患者在停用樂伐替尼（侖伐替尼）治療后出現復發現象。Uchida 等報道了一名低分化甲狀腺癌患者在停用樂伐替尼后 7 天迅速出現胸腔積液，通過胸腔引流和重新使用樂伐替尼可改善癥狀。本研究的時間安排與我們的研究時間相似。之前曾在一名停用索拉非尼的甲狀腺癌患者中報道了耀斑現象。據我們所知，這項研究是第一項報告甲狀腺癌患者中與樂伐替尼治療相關的耀斑現象發生率的研究。

　　在肺癌患者中已經報道了幾篇關于 TKI 耀斑的報道。Chaft 等人報道了 EGFR 突變肺癌患者在停用表皮生長因子受體 (EGFR)-TKI 后 23% 的耀斑現象發生率和發生耀斑現象的中位時間為 8 天。在一系列亞洲患者中，EGFR-TKI 停藥后復發現象的發生率為 4% 至 11.1%，出現復發現象的中位時間為 7 至 12 天。亞洲患者的耀斑現象發生率低于美國患者，這可能受到各研究中耀斑現象定義的差異以及種族的影響。本研究中使用的耀斑現象的定義是基于這些先前的研究。TKI 和癌癥類型與本研究中的不同（這些先前的報告來自非甲狀腺癌患者），但耀斑現象的發生率和時間與之前在亞洲患者中報道的相似。一項前瞻性觀察研究收集了接受樂伐替尼的 DTC 患者的安全性和有效性數據，以確定抗腫瘤活性和生存的預測因子。預計將從這項前瞻性研究的結果中調查耀斑現象的發生率和時間。

　　在我們的研究中，突發組的最短停藥期為 4 天。已知樂伐替尼（侖伐替尼）與藥物中斷率高有關，因此盡管停藥期很短，但有必要確保注意突發現象的發生。耀斑現象的機制和危險因素尚不清楚。間變性轉化以疾病的快速進展而聞名，是甲狀腺癌臨床實踐中的獨特現象。本研究中患者的癌癥組織學類型已通過先前的細胞學或甲狀腺切除術得到證實。然而，當本研究中作為靶病灶的遠處轉移迅速進展時，無法進行活檢以確認遠處轉移的組織學類型。此外，不能排除由樂伐替尼誘導或與間變性轉化相關的某些基因突變的可能性，因為樂伐替尼阻斷了多種信號通路。此外，在成像研究中可能難以區分耀斑現象和間變性轉變。

　　對癥治療或恢復 TKI 可作為發作現象發生后的治療選擇。在之前的病例報告中，進行了胸腔引流和樂伐替尼的恢復。此外，換用另一種 TKI 是另一種治療選擇。據報道，對吉非替尼耐藥的 EGFR 突變細胞在沒有 TKI 后會再次變得敏感。即使疾病進展，恢復 TKI 治療也可能有效。Kim 等人報道，在通過誘導細胞周期停滯來抑制癌癥進展方面，交替使用索拉非尼和樂伐替尼治療難治性甲狀腺癌比單獨使用索拉非尼或樂伐替尼治療更有效。需要進一步研究以確定在疾病快速進展的情況下恢復相同 TKI 和更換另一種 TKI 之間的更好選擇。

　　在樂伐替尼（侖伐替尼）治療甲狀腺癌中，發作現象的發生率和時間與其他 TKI 觀察到的相似。與非耀斑組相比，耀斑組的 OS 往往較差。需要進一步研究以確定耀斑現象的機制并制定措施和治療政策。微信掃描下方二維碼了解更多：