尼達尼布(nintedanib)在衰老中的功效

　　盡管尼達尼布（nintedanib）絕大多數是給老年患者開的，但這是第一項證明衰老不會影響尼達尼布療效的研究。這項研究揭示了老年動物模型在肺纖維化中的應用。

　　尼達尼布是美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準的兩種特發性肺纖維化 (IPF) 治療藥物之一。尼達尼布抑制肺纖維化進展的臨床療效已得到公認。然而，盡管尼達尼布絕大多數開給老年患者，但由于人類受試者中存在大量混雜變量（遺傳、性別、合并癥、發病時的疾病階段），很難從臨床數據中辨別出衰老對其療效的影響。最近對五項 IPF 臨床試驗的事后薈萃分析表明，尼達尼布在降低用力肺活量下降率方面的作用在不同年齡的患者中是一致的（患者 >75與<75 歲的患者相比）。然而，值得注意的是，IPF 診斷的平均年齡為 66 歲，這些隊列中的平均患者年齡分別為 78 歲（>75 歲）和64 歲（<75 歲）。此外，有人可能會爭辯說，這兩個隊列中的患者都代表老年人群。本研究強調了在臨床環境中評估衰老對療效影響的復雜性。迄今為止，所有尼達尼布（nintedanib）的臨床前療效研究均在幼年動物中進行。因此，我們試圖確定衰老是否會影響尼達尼布抑制肺纖維化發展的功效。在年輕（2 個月）和老年（18 個月）小鼠中博來霉素誘導的肺損傷后，從第 10 天到第 21 天用尼達尼布或載體治療，使用先前描述的協議。我們之前在該損傷模型中證明，就損傷后肺膠原總量的凈增加而言，年輕和老年小鼠的肺纖維化嚴重程度是相同的。盡管一些先前的研究報告了看似矛盾的結果，表明老年小鼠的纖維化嚴重程度增加，但這種差異可能歸因于老年小鼠中膠原蛋白基線水平的增加以及用于纖維化評估的方法/分析，因為年輕和老年小鼠中膠原蛋白的凈增加似乎相似。與我們之前的研究結果一致，年輕和年老的媒介物治療小鼠在受傷后 3 周表現出相似程度的纖維化嚴重程度和相似的肺功能下降。同樣與許多先前的報告一致，我們發現在年輕小鼠中，尼達尼布（nintedanib）顯示出抑制纖維化發展的功效并導致肺功能改善。有趣的是，尼達尼布還顯著抑制了老年小鼠肺纖維化的發展，其程度與年輕小鼠相似。盡管尼達尼布治療在年輕 (49%) 和老年 (57%) 小鼠中的肺功能改善程度相似，結果在老年小鼠中沒有達到統計學意義。值得注意的是，鑒于觀察到的效應和老年小鼠的樣本量，檢測老年車輛組和老年尼達尼布組之間的平均差異的功效不到 47%；顯示趨勢 p-值 0.06 以更好地理解結果。在此治療期間（第 10-21 天），年輕小鼠（分別為 68%對72%）和老年小鼠（分別為 83%對76%）的尼達尼布治療組與載體治療組之間的存活率沒有顯著差異.總體而言，這些數據表明，就尼達尼布抑制新生發展的能力而言，衰老不會影響尼達尼布的功效肺纖維化。

　　大多數 IPF 患者表現出進行性肺纖維化。盡管這種博萊霉素模型通常不被認為是“進行性纖維化”的模型，但有人可能會爭辯說，從頭纖維化的發展是進行性纖維化的一個組成部分。這是第一項表明年齡本身不會影響尼達尼布（nintedanib）抑制新發肺纖維化發展的療效的研究。從臨床角度來看，這是令人放心的，因為尼達尼布主要用于老年患者。很容易推測，尼達尼布在衰老方面的功效（如此處所述）可能是其在臨床試驗中取得成功的一個偶然特征，特別是因為許多在年輕小鼠中證明有效的候選藥物在老年患者的臨床試驗中都失敗了.沒有研究評估衰老是否會影響吡非尼酮抑制纖維化發展的功效。然而，如果確定了吡非尼酮療效的年齡依賴性差異，這些發現可能對基于患者年齡的治療選擇具有臨床意義。

　　眾所周知，尼達尼布（nintedanib）可抑制 IPF 患者進行性肺功能衰退。普遍的理解是尼達尼布抑制纖維化進展。然而，沒有研究評估尼達尼布是否可以逆轉已確定的纖維化。此類研究在年輕小鼠中不可行，因為年輕小鼠表現出自限性纖維化反應，其中纖維化在損傷高峰后自發消退 。相反，老年小鼠表現出持續的纖維化反應，在受傷后 4 個月幾乎沒有纖維化消退。這種持續性肺纖維化的老化模型提供了一種更具臨床相關性的測試方案，其中可以評估藥物的治療效果，以確定其解決年齡依賴性持續性纖維化的能力；之前沒有研究評估過尼達尼布在逆轉年齡依賴性纖維化方面的功效。因此，我們在受傷后 3-6 周（當老年小鼠表現出建立/持續性纖維化時）每天給老年小鼠服用尼達尼布或載體。與我們之前發表的研究一樣，我們發現老年載體處理的小鼠在這段時間（3-6 周）表現出持續的纖維化。然而，在 3 周的治療期間，尼達尼布治療未能迅速促進年齡依賴性肺纖維化的消退。此外，在該治療期（3-6 周）期間，載體和尼達尼布治療的老年小鼠（分別為 73.9%和78.2%）之間沒有觀察到顯著的生存益處�？赡苄枰�延長尼達尼布治療的持續時間，以明確評估尼達尼布（nintedanib）逆轉年齡依賴性纖維化的療效。衰老成纖維細胞分泌水平升高的血小板衍生生長因子（尼達尼布的靶點），而老年小鼠在受傷后長達 4 個月內表現出與纖維化不消退相關的持續衰老反應。迄今為止，還沒有一種療法證明能夠逆轉與年齡相關的已確定的纖維化，這可能代表了更有效地治療和/或治愈 IPF 的治療策略的圣杯。

　　盡管 FDA 批準兩種治療藥物代表了一項重大突破，為 IPF 患者提供了第一個可用的治療選擇，但這些療法并不能治愈 IPF 或顯著改善 IPF 患者的生活質量。因此，繼續尋找更有效的療法。對于有限的治療方法，一種可能的解釋是，盡管衰老與 IPF 的發病機制密切相關，但在藥物開發過程中，與年齡相關的病理機制仍未得到充分利用。大量研究表明，IPF 患者的肺部存在過早衰老的特征，包括衰老細胞的積累。然而，衰老可以促進或抗纖維化，具體取決于年齡。在年輕小鼠受傷后，衰老細胞會發生凋亡，從而促進纖維化消退 。然而，在老年小鼠中，衰老導致獲得抗凋亡的肌成纖維細胞表型，從而促進纖維化持續存在�？傮w而言，這項研究揭示了老年動物模型的潛在效用，這些模型提供了識別/驗證年齡依賴性病理機制、解決特定研究問題或采用更嚴格的療效測試方案來評估治療劑的機會。

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