維加特/尼達尼布的療效證據

　　特發性肺纖維化 (IPF) 是一種與顯著發病率和死亡率相關的纖維化間質性肺病。以前，IPF 一直使用免疫抑制療法進行管理；然而，已經表明這與死亡率增加有關。在過去 5 年中，兩種疾病緩解劑已獲準用于 IPF，即吡非尼酮和尼達尼布（維加特）。尼達尼布是一種具有抗纖維化特性的酪氨酸激酶抑制劑，也已被證明可以顯著降低疾病的進展�？茖W證據表明，尼達尼布在治療輕度、中度和重度 IPF 時有效且耐受性良好�，F實世界的經驗也支持先前進行的臨床試驗的結果，并表明尼達尼布對 IPF 的管理是有效的，并且與減少疾病進展有關。胃腸道事件，主要是腹瀉，是治療引起的主要不良事件。最近的實際研究還表明，尼達尼布在肺移植前穩定肺功能，肺移植后沒有增加手術并發癥或術后死亡率。

　　尼達尼布：療效證據

　　尼達尼布（維加特）是一種酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷血管內皮生長因子 (VEGF) 通路顯示出抗血管生成特性。最初是作為抗腫瘤劑開發的，后來發現尼達尼布具有抗纖維化活性。尼達尼布在 IPF 中的作用機制被認為是通過抑制促纖維化介質，包括血小板衍生生長因子、成纖維細胞生長因子和轉化生長因子 (TGF)-β 以及 VEGF，從而降低成纖維細胞活性。

　　II 期 TOMORROW（使用 BIBF 1120 改善肺纖維化）研究為尼達尼布對 IPF 患者的療效提供了早期證據。這是一項多國隨機安慰劑對照試驗，評估了 12 歲以上 IPF 患者在四種不同劑量（50 毫克每天一次、50 毫克每天兩次、100 毫克每天兩次和 150 毫克每天兩次）的安全性和有效性。月期間。根據國際共識指南診斷為 IPF 的患者，其中4名年齡超過 40 歲、用力肺活量 (FVC) ≥ 50% 和肺一氧化碳彌散能力 (DLCO ) 的患者被納入) 預計在 30% 到 79% 之間。主要終點是 FVC 的年下降率，隨機分配了 432 名患者。接受最高劑量尼達尼布（150 mg，每天兩次）的患者的 FVC 下降低于接受安慰劑的患者（0.06 l對0.19 l），但未能達到統計學意義。其他劑量的尼達尼布的 FVC 下降率與安慰劑相似。該研究中的幾個次要終點在 150 mg 每日兩次的尼達尼布劑量下確實達到了臨床意義。其中包括 FVC 下降 10% 或 200 ml 的患者減少（尼達尼布組 23.8% ，安慰劑組 44%），改善生活質量（使用圣喬治呼吸問卷 (SGRQ) 測量）和急性加重的發生率.

　　在 TOMORROW 研究取得有希望的結果之后，進行了兩項相同的 III 期研究。INPULSIS-1 和 INPULSIS-2 是尼達尼布（維加特）的多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗，劑量為 150 mg，每天兩次，為期 52 周。資格標準與 TOMORROW 研究的主要終點相似。在兩項研究中，共有 1066 名患者被隨機分組。在這兩項研究中，與安慰劑相比，尼達尼布組的 FVC 下降率顯著降低。對主要終點的預設匯總分析顯示治療效果顯著，平均差異為 109.9 毫升/年（-113.6 毫升/年，尼達尼布與−223.5 毫升/年安慰劑）。匯總分析還顯示，尼達尼布組 52 周后 FVC 惡化 5% 或 10% 的患者顯著減少。與 TOMORROW 研究相比，INPULSIS-1 和匯總分析未能顯示與急性加重相關的治療效果，盡管在 INPULSIS-2 中，尼達尼布首次急性加重的時間和報告一次或多次加重的患者比例較低團體。同樣，雖然 INPULSIS-1 和 2 在與健康相關的生活質量結果方面存在差異，但匯總分析并未表明治療效果。沒有注意到顯著的死亡率益處，盡管該研究沒有動力對此進行調查。

　　在 TOMORROW 試驗和 INPULSIS 試驗中，對 723 名每天兩次服用 150 mg 尼達尼布（維加特）的患者數據的匯總薈萃分析證實，尼達尼布和-223.3 ml/年安慰劑。對首次急性發作的時間和與基線 SGRQ 評分的平均變化有邊際治療效果。全因死亡率和呼吸系統死亡率有降低的趨勢，但這些結果并不顯著，可能反映了將其作為 12 個月內的終點評估的能力不足。事后分析表明，尼達尼布的使用與 IPF 急性加重的發生率較低相關（由裁決委員會確認），但對加重后的死亡風險沒有影響。來自 TOMORROW 和 INPULSIS 研究的開放標簽擴展的早期證據表明，尼達尼布的有益作用可維持超過 12 個月。也有人建議將劑量減少至 100 mg 每天兩次不會對尼達尼布的療效產生顯著影響。

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