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        奧希替尼(AZD9291)靶向HER2的療效

        時間:2022-01-11 11:10 來源:康安途 作者:康安途醫療旅游

          HER2(或ERBB2)畸變,包括擴增和突變,已被歸類為致癌驅動因素,導致 2% 至 6% 的肺腺癌。HER2擴增也是對 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 獲得性耐藥的重要機制。然而,由于臨床前研究和臨床試驗有限,目前對于HER2畸變的肺癌患者仍然沒有可用的護理標準。為了滿足針對非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者靶向HER2的臨床需求,我們進行了一項全面的臨床前研究,以評估第三代 TKI 奧希替尼 (AZD9291) 的療效。

        奧希替尼

          實驗設計:

          生成了三個模擬NSCLC 中個體HER2改變的轉基因小鼠模型 (GEMM),并在體內測試了奧希替尼對這些HER2畸變的功效。

          結果:

          奧希替尼治療在 HER2wt過表達和EGFR del19/HER2模型中顯示出強大的療效,但在HER2外顯子 20 插入腫瘤中沒有。有趣的是,我們進一步發現奧希替尼和 BET 抑制劑 JQ1 的聯合治療顯著提高了HER2突變 NSCLC的反應率,而 JQ1 單一治療沒有顯示療效。

          結論:

          總體而言,我們的數據表明奧希替尼(AZD9291)對肺癌中的多種HER2畸變具有強大的抗腫瘤功效,無論是作為單一藥物還是與 JQ1 聯合使用。我們的研究為未來單獨使用奧希替尼或與表觀遺傳藥物聯合用于靶向NSCLC 患者異常HER2 的臨床試驗提供了強有力的理論依據。

          HER2 和 EGFR(或 HER1)都屬于 ErbB/HER 酪氨酸激酶家族,它們被配體結合和受體二聚化激活。盡管 EGFR 靶向治療取得了快速進展,但 HER2 靶向仍然是肺癌的緊迫臨床挑戰。在這項研究中,我們使用三種 GEMM 闡明了肺癌 HER2 改變對 FDA 批準的第三代 TKI 奧希替尼(AZD9291)的獨特反應特征。兩種HER2過表達事件,無論是作為致癌驅動因素本身還是作為與EGFR突變同時發生的事件,都被奧希替尼有效靶向,而HER2外顯子 20 插入對奧希替尼單藥治療具有抗性在體內。我們的研究結果首次證明 BETi JQ1 可以與奧希替尼協同抑制HER2突變肺癌的腫瘤生長。我們的研究表明需要將攜帶異常 HER2 的肺癌患者細分為奧希替尼。

          不可逆的雙重 EGFR/HER2 抑制劑 (HKI),例如阿法替尼、來那替尼和達克替尼,最近在HER2畸變的肺癌患者中進行了測試,并在少數HER2外顯子 20 插入的患者中顯示出部分反應。但由于患者人數有限且在小群體中的反應率低,每種HER2改變亞型的總體反應仍不清楚。此外,考慮到HER2擴增最近才被認為是 NSCLC 的致癌驅動因素,以前的臨床研究主要集中在HER2突變,尤其是外顯子 20 插入。對 HER2 改變的肺癌進行臨床前研究的另一個限制是缺乏可用的肺癌系。與其他驅動突變如KRAS和EGFR突變相比,具有HER2擴增和外顯子 20 插入的人類細胞系模型非常有限。H1781 是 HER2 突變驅動的肺癌研究中最常用的細胞系之一?紤]到具有HER2畸變的肺癌細胞系短缺,生成模擬個體臨床表現的小鼠模型具有重要的轉化意義。我們的研究為研究不同的HER2提供了寶貴的工具組織特異性激活系統下肺癌的畸變。

          最近的一項癌癥基因組研究確定了HER2擴增作為肺癌驅動因素的作用。據我們所知,我們提供了第一個HER2過表達驅動肺腺癌從頭腫瘤發生的體內證據。此外,我們還通過將 HW 小鼠與 EGFR-del19 小鼠雜交產生了一個獨特的 DH 模型,這種 DH 菌株在一些對第一代 TKI 具有獲得性耐藥性的 EGFR 突變腫瘤中非常相似 HER2 過表達。這兩種新型 HER2 菌株提供了第一個可用的 GEMM 工具來測試針對NSCLC中 HER2wt 的治療方法。HER2被提出作為 EGFR T790M 腫瘤中奧希替尼的潛在耐藥機制,但我們研究中證明的奧希替尼對 HW 腫瘤的效力可能不支持這一假設。還值得注意的是,盡管奧希替尼在HW小鼠模型中表現出強大而持久的抗腫瘤反應,但在長期治療后對奧希替尼產生了獲得性耐藥,最終導致HW小鼠死亡。這種耐藥性背后的機制需要進一步研究,特別是當臨床上使用奧希替尼治療HER2擴增的患者時。解決 BRD4 抑制劑是否可以克服 HW 小鼠模型中對奧希替尼的耐藥性將是一件有趣的事情。

          奧希替尼(AZD9291)對 HER2wt的有效療效也為在其他具有HER2擴增或過表達的癌癥(如乳腺癌)中測試它提供了依據。HER2 陽性乳腺癌約占這種癌癥類型的 20%,HKI 拉帕替尼廣泛用于這部分患者的聯合治療。但是,它可能會導致一小部分患者出現嚴重的副作用,例如腹瀉?紤]到奧希替尼作為單一藥物具有極低副作用的巨大療效,它也可能有益于 HER2 陽性乳腺癌的治療。

          總之,我們的結果為測試奧希替尼(AZD9291)作為單藥治療HER2擴增肺癌患者和作為針對HER2突變的聯合療法提供了強有力的依據。這里使用的 HER2 GEMMs 也是寶貴的臨床前工具,用于評估其他未來藥物方案對抗肺癌中個體HER2畸變的情況。除肺癌外,評估奧希替尼在其他 HER2 驅動的腫瘤類型(如乳腺癌)中的療效也是值得的。微信掃描下方二維碼了解更多:

        AZD9291


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        (責任編輯:康安途醫療旅游)

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