為了確定勞拉替尼耐藥的臨床機制，我們對20例使用勞拉替尼復發的ALK陽性肺癌患者進行了耐藥腫瘤的重復活檢。這些患者可能對勞拉替尼有原發性（或內在）耐藥性，或者在對勞拉替尼產生初始反應后產生耐藥性（即獲得性耐藥性）。20例患者中有19例接受了兩種或兩種以上的ALK抑制劑，包括克唑替尼和至少一種第二代ALK抑制劑;其余患者接受了第二代ALK抑制劑布加替尼治療。在20例病例中，11例為勞拉替尼前后配對標本。在勞拉替尼之前獲得ALK抑制劑的勞拉替尼前標本，而在勞拉替尼復發時獲得勞拉替尼后標本。
所有勞拉替尼耐藥標本均使用MGH SNaPshot二代測序（NGS）測定或FoundationOne平臺。所有樣本均顯示NSCLC組織學，沒有小細胞轉化的證據。對勞拉替尼具有原發性耐藥的八名患者中有七名（88%）在ALK酪氨酸激酶結構域內沒有可檢測到的突變。在與勞拉替尼前標本配對的四名患者中，沒有一例攜帶ALK耐藥突變，表明存在ALK非依賴性耐藥機制。相比之下，在12例對勞拉替尼獲得性耐藥的患者中，6例（50%）出現復合ALK耐藥突變，其中4例具有雙重ALK突變，2例具有三重ALK突變。在四個配對的勞拉替尼前和勞拉替尼后標本病例中，勞拉替尼前標本在勞拉替尼后復方突變標本中存在單或雙ALK耐藥突變，表明在勞拉替尼治療期間ALK耐藥突變的逐步積累。有趣的是，在兩名獲得性耐藥患者中，他們的勞拉替尼前腫瘤攜帶勞拉替尼敏感的ALK耐藥突變I1171N和G1202R，隨后“丟失”或不再檢測到勞拉替尼后。
在勞拉替尼耐藥標本中還檢測到多種同時發生的突變，最常見的是20例病例中有10例.在缺乏ALK突變的樣品中發現的共存突變中，有幾個是ALK獨立耐藥的潛在驅動因素，包括MGH098中的MAP3K1突變和MGH9107中的激活NRASG12D突變。
在一名患者（MGH065）中，我們在勞拉替尼復發時發現了單個ALK耐藥突變 -ALKG1269A。在該患者的勞拉替尼前樣本中發現了另一種ALK突變 -ALKL1196M。阿爾克在生化和細胞研究中，預計G1269A對勞拉替尼敏感，這增加了在G1269A突變克隆中發展出驅動ALK非依賴性生長的脫靶耐藥機制的可能性。為了驗證這一假設，我們從勞拉替尼耐藥活檢標本（MGH065-3H）中建立了細胞系。該細胞系在細胞生長測定中對克唑替尼、色瑞替尼和勞拉替尼耐藥�；诿庖哂≯E實驗，ALK磷酸化被色瑞替尼和勞拉替尼有效抑制，與ALK非依賴性耐藥機制一致。
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