晚期ALK陽性肺癌治療的基石是使用越來越有效和選擇性的ALK抑制劑進行序貫治療。第三代 ALK 抑制劑勞拉替尼（Lorlatinib）已在既往 ALK 抑制劑治療失敗的患者中顯示出臨床活性。為了確定賦予勞拉替尼耐藥性的ALK突變譜，對表達EML4-ALK的Ba/F3細胞進行了加速誘變篩選。在可比條件下，ENU誘變產生了許多克唑替尼耐藥但沒有勞拉替尼耐藥的克隆，這些克隆攜帶單個ALK突變。
ALK陽性肺癌患者中勞拉替尼（Lorlatinib）的表現很好
在含有單個ALK耐藥突變的EML4-ALK的類似篩選中，出現了許多帶有化合物ALK突變的勞拉替尼耐藥克隆。為了確定這些突變的臨床相關性，在很多試驗分析了勞拉替尼耐藥患者的重復活檢。20個樣本中有7個（35%）含有化合物ALK突變，包括ENU篩選中鑒定的兩個。3例全外顯子組測序證實ALK突變在序貫治療過程中逐步積累。這些結果表明，序貫ALK抑制劑可以促進化合物ALK突變的出現，其鑒定對于為藥物設計和開發有效的治療策略提供信息至關重要。
勞拉替尼在既往接受過兩種或多種ALK抑制劑（包括第二代抑制劑）治療的耐藥ALK陽性患者中顯示出臨床活性。在 1 期檢測中，在兩種或多種 ALK 抑制劑失敗的 ALK 陽性患者中，勞拉替尼的確診緩解率為 42%，中位無進展生存期為 9.2 個月。根據在勞拉替尼之前進行的重復活檢，ALK耐藥突變（如ALKG1202R）的存在預測了對勞拉替尼的臨床反應。勞拉替尼具有有希望的抗腫瘤活性，導致FDA獲得突破性療法稱號，并鞏固了使用第一代和/或第二代ALK抑制劑和勞拉替尼的序貫治療方法。
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