托法替布(Tofacitinib)治療期間的不良心血管事件

　　托法替布（Tofacitinib）是一種口服JAK抑制劑，用于治療類風濕性關節炎 (RA)。本研究旨在評估接受托法替布治療的RA患者發生主要不良心血管事件 (MACE ) 的風險。

　　方法

　　數據來自在 6 項III期研究和 2 項超過 7 年的長期擴展研究中接受≥1 劑托法替布的中度至重度活動性RA患者。MACE（心肌梗塞、中風、心血管死亡）被獨立裁定。Cox 回歸模型用于評估基線變量與首次MACE時間之間的關聯。托法替布24 周后，在調整年齡、基線值和隨時間變化的托法替布劑量后，評估變量和未來MACE時間的變化。計算了風險比和 95% 置信區間。

　　結果

　　在 12,873 患者年的暴露期間，4,076 名患者發生了52 次MACE（發生率為 0.4 名患者每 100 患者年發生事件）。在基線變量的單變量分析中，傳統的心血管危險因素以及糖皮質激素和他汀類藥物的使用與MACE風險相關；疾病活動和炎癥措施沒有。在隨后的多變量分析中，基線年齡、高血壓和總膽固醇與高密度脂蛋白 (HDL) 膽固醇的比率仍然與MACE風險顯著相關。治療 24 周后，HDL 膽固醇升高和 HDL總膽固醇降低與降低有關MACE風險；總膽固醇、低密度脂蛋白 (LDL) 膽固醇和疾病活動度指標沒有變化。隨著未來MACE風險的增加，紅細胞沉降率增加。

　　結論

　　在這項事后分析中，托法替布（Tofacitinib）治療 24 周后，HDL膽固醇升高，但LDL膽固醇或總膽固醇沒有升高，似乎與降低未來MACE風險相關。需要進一步的數據來測試托法替布的心血管安全性。

　　在這項對托法替布 III 期和 LTE 研究數據的事后分析中，我們評估了基線變量與首次 MACE 時間之間的關聯，以及托法替布治療 24 周后變量和未來 MACE 時間的變化。

　　在對基線變量的單變量分析中，MACE 風險增加與基線時存在傳統風險因素（如年齡較大、BMI 較高、血壓異常、高血壓或糖尿病病史）、基線甘油三酯升高和Apo B 水平，以及更高的基線 Apo B 與 Apo A-1 比率和總膽固醇與 HDL 膽固醇比率。在隨后的基線測量多變量分析中，年齡、高血壓病史以及總膽固醇與 HDL 膽固醇的比率繼續與 MACE 風險增加相關。

　　本研究中基線變量的分析與 CV 結果的大型人群研究一致，強化了傳統 CV 風險因素對 RA 患者的 CV 風險很重要的發現。他們還強化了先前研究的結果，這些研究表明 MACE 風險與傳統風險因素和 Apo B 與 Apo A-1 之間的關聯以及 RA 患者的總膽固醇與 HDL 膽固醇比率之間存在關聯。此外，歐洲抗風濕聯盟關于 RA 患者心血管風險管理的指南表明，總膽固醇與 HDL 膽固醇的比率是心血管風險的一個特別重要的指標。

　　在該分析中，MACE 風險與基線時疾病活動或炎癥的測量無關。Rao 等人先前的一項研究調查了 RA 患者在使用托珠單抗治療期間發生 MACE 的危險因素，也顯示 MACE 風險與基線炎癥測量值之間沒有關聯，但確實證明了 MACE 風險與基線疾病之間存在關聯活動措施。

　　目前的分析還表明基線他汀類藥物的使用與未來 MACE 風險之間存在關聯。然而，這一觀察結果可能是由于適應癥的混淆，因為根據醫生的判斷，患有 CV 風險最高的 RA 患者更有可能在基線時服用他汀類藥物。

　　在之前的一項匯總分析中，該分析評估了與當前分析相同的患者群體中的脂質濃度，在接受托法替布的患者中觀察到總膽固醇、HDL 和 LDL 膽固醇水平升高。我們在多變量分析中評估了 24 周托法替布治療對 MACE 風險的影響，發現在多變量分析中 HDL 膽固醇水平升高和總膽固醇與 HDL 膽固醇比值降低與未來 MACE 風險降低相關，而總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平沒有。Rao 等人還發現，在托珠單抗治療 24 周后，心血管風險與總膽固醇和 LDL 膽固醇水平沒有關聯。然而，與我們的研究結果相反，在他們的研究中，HDL 膽固醇的增加與托珠單抗治療后的 MACE 風險無關。

　　以前，高 HDL 膽固醇水平與活動性 RA 患者的 MI 風險降低有關。然而，膽固醇酯轉移蛋白抑制劑也會增加 HDL 膽固醇水平，但在一般人群的臨床試驗中未能持續降低 CV 事件。因此，HDL膽固醇水平的調節與MACE風險之間的關聯仍未得到解決。因此，應額外考慮與 HDL 膽固醇水平升高無關的機制，例如改善的 HDL 顆粒功能，這與普通人群的心血管結局有關。先前的研究表明，托法替布可通過增加 HDL 相關酶對氧磷酶 1的活性來改善 HDL 顆粒的功能。此外，在 MEASURE 研究期間，在托珠單抗治療后對脂蛋白亞組分的詳細分析中觀察到 HDL 顆粒成分“正�；�”，而一項利妥昔單抗在 RA 患者中的小規模研究顯示，致動脈粥樣硬化的 HDL 顆粒成分減少了。此外，在托法替布治療后，活動性 RA 患者的膽固醇酯分解代謝比普通人群更高，這種降低還與 HDL 功能標志物的改善有關，并與 HDL 膽固醇水平升高顯著相關。因此，托法替布治療對 CV 風險的影響可能是多因素的，可能包括與膽固醇水平無關的脂蛋白變化，例如 HDL 成分和/或膽固醇酯分解代謝的變化。

　　總之，在對托法替布（Tofacitinib）治療患者的匯總分析中，基線時的傳統 CV 危險因素似乎與未來 MACE 風險增加相關，而未觀察到未來 MACE 風險與基線疾病活動或炎癥測量之間存在明顯關聯。在調整年齡、基線值和隨時間變化的托法替布劑量后，在托法替布治療 24 周后，HDL 膽固醇增加和總膽固醇與 HDL 膽固醇比率降低與未來 MACE 風險降低相關，而 LDL 膽固醇和總膽固醇增加膽固醇與未來的 MACE 風險無關。托法替布治療 24 周后 ESR 增加可能與未來 MACE 風險增加有關，相反，用托法替布通過 ESR 測量的炎癥減少可能會帶來一些 CV 保護。需要更多數據來證實這些發現，這可能有助于未來對可能發生 MACE 風險最大的托法替布治療的 RA 患者進行分析。目前正在一項 IIIb/IV 期隨機開放標簽研究中研究托法替布與阿達木單抗或依那西普在 RA 患者中的 CV 事件安全性。

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