托法替尼(tofacitinib)在銀屑病關節炎中的安全性

　　托法替尼（tofacitinib）是一種口服 Janus 激酶抑制劑，用于治療銀屑病關節炎 (PsA)。我們的目標是比較托法替尼臨床試驗中不良事件的發生率 (IR) 和替代治療的真實世界觀察數據。

　　方法

　　托法替尼“劑量比較隊列”包括兩項 III 期研究的第 0-12 個月（托法替尼 5 [n = 238] 和 10 [n = 236] mg，每天兩次 [BID]）；“全托法替尼比較隊列”（n = 783）包括兩項 III 期研究和一項正在進行的長期擴展研究（數據截止日期為 2016 年 5 月）。一個“觀察性比較隊列”（n = 5799）包括從 2010 年到 2015 年在美國 Truven MarketScan 數據庫中啟動常規合成疾病改善抗風濕藥（DMARD）、生物 DMARD 或阿普斯特的患者。嚴重感染的 IR（SIE；需要住院）、帶狀皰疹（HZ） 、惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌 [NMSC]）、NMSC 和主要不良心血管事件（MACE）在隊列之間進行了定性比較。

　　結果

　　在托法替尼（tofacitinib）劑量比較隊列（5 mg BID：1.3；10 mg BID：2.0）和觀察性比較隊列（1.1-7.9；治療依賴）之間，SIE 的 IR（發生事件的患者/100 患者年）相似。托法替尼劑量比較隊列的 HZ 發生率（5 mg BID：2.0；10 mg BID：2.7）高于觀察性比較隊列（0.8-2.0）。NMSC 的 IR 在全托法替尼比較隊列（0.5）中通常低于觀察性比較隊列（0.4-6.0）。MACE、不包括 NMSC 的惡性腫瘤和 NMSC 的 IR 在隊列之間相似。

　　結論

　　在 PsA 患者中，托法替尼（tofacitinib）的安全性與現實世界中其他全身治療的安全性相似，除了 HZ 的風險，這是托法替尼的已知風險。

　　這項對兩項 III 期研究和一項 LTE 研究數據的事后分析檢查了托法替尼（tofacitinib）在活動性 PsA 患者中的安全性，并將特別感興趣的 AE 的 IR 與其他 PsA 治療的觀察數據進行了比較。

　　AE 的類型和發生率與托法替尼（tofacitinib）在其他適應癥的臨床項目中觀察到的相似，在托法替尼治療的前 3個月中，鼻咽炎、頭痛和上呼吸道感染是最常報告的 AE。安慰劑組的 AE 可能部分反映了所有患者都接受背景 csDMARD 治療的事實。在接受托法替尼 5 和 10 mg BID 長達 12 個月的患者中，SAE 的 IR 分別為 7.9 和 8.1，與類風濕病 I、II、III 和 LTE 研究中所有托法替尼劑量報告的 9.4 的 IR 相似關節炎 (RA)。接受托法替尼 5 和 10 mg BID 的患者在 PsA 劑量比較隊列中因 AE 停止治療的 IR 分別為 7.2 和 7.3，并且也與 RA 患者報告的所有托法替尼劑量的 7.5 的 IR 相似。

　　SIE 發生率增加是公認的具有免疫調節作用的藥物的風險，包括托法替尼和 bDMARDs。托法替尼劑量比較隊列（接受托法替尼 5 和 10 mg BID 的 PsA 患者分別為 1.3 和 2.0）和全托法替尼比較隊列（1.4）中 SIE 的 IR 與托法替尼報告的 2.7 的 IR 一致在參與 I、II、III 和 LTE 研究的 RA 患者中和 1.9 在 III 期和 LTE 研究中的銀屑病患者。在 PsA 患者中使用托法替尼的 SIE 的 IR 也在觀察比較隊列中其他全身性 PsA 治療報告的 1.7-4.7 范圍內。

　　對托法替尼（tofacitinib） RA 和銀屑病臨床項目的數據分析發現，托法替尼與安慰劑相比 HZ 感染率增加。在目前的分析中，在托法替尼劑量比較隊列和全托法替尼比較隊列中，接受托法替尼 5 和 10 mg BID 的 PsA 患者 HZ 的 IR 分別為 2.0、2.7 和 2.1。在對慢性斑塊患者進行的兩項為期 12 個月的研究中，這些 IR 分別略高于托法替尼 5 和 10 mg BID 報告的 1.1 (95% CI 0.5–2.4) 和 2.0 (95% CI 1.1–3.4)牛皮癬但低于 RA 臨床計劃（所有托法替尼劑量）中 I、II、III 和 LTE 研究的數據匯總分析報告的 IR 3.9（95% CI 3.6–4.2）。如本節前面所述，這可能反映了托法替尼在銀屑病研究中作為單一療法給藥（即不使用皮質類固醇或其他背景免疫調節劑），但在 RA 研究中與不同時使用皮質類固醇相比更為頻繁（56.0%），這已被證明會增加 HZ的風險。雖然使用皮質類固醇與 csDMARDs 聯合使用也與更高的 HZ 發生率相關，但 csDMARDs 尚未被確定為 HZ 的獨立危險因素，并且它們在 PsA 研究中的使用實際上高于在 RA 研究中的使用。OIs 也被認為是托法替尼以及生物療法的風險，但在本分析中——除了 3 例多發性 HZ 病例（共 16 例）——沒有感染被裁定為OI。相比之下，觀察性比較隊列中 HZ 的 IR 通常較低，范圍為 0.8 至 2.0。

　　全托法替尼（tofacitinib）比較隊列中 PsA 患者的惡性腫瘤（不包括 NMSC）的 IR（0.6）在觀察性比較隊列中其他 PsA 治療報告的范圍內（0.0-1.1）。在 5 起惡性腫瘤事件中，4 起發生在托法替尼治療的前 3 個月內，且均為不同類型的惡性腫瘤。在全托法替尼比較隊列中 PsA 患者 NMSC 的 IR (0.5) 似乎低于在其他藥物的觀察性比較隊列中觀察到的范圍 (0.8-6.0)，除了戈利木單抗 (0.4)。然而，觀察性比較隊列中 NMSC 的更高 IR 可能反映了臨床試驗人群接受了更密集的隨訪，即使在試驗篩選過程中也是如此。盡管索賠數據中的結果可能會被錯誤分類。此外，已根據地理區域報告了 NMSC 發病率的差異，雖然托法替尼臨床研究是在世界各地的中心進行的，但觀察性數據隊列僅基于來自美國的患者。然而，托法替尼研究中 PsA 患者的 IR 與報告的外部來源 bDMARD 暴露的 IR 相似，并且與在 RA和銀屑病中接受托法替尼的患者的匯總分析結果一致] 臨床項目。

　　在活動性 PsA 患者中，托法替尼（tofacitinib）的安全性與在現實環境中接受其他治療的 PsA 患者基本一致。與用托法替尼治療 RA 觀察到的風險相比，沒有發現新的風險。與在 RA 中使用時一樣，托法替尼與大多數其他 PsA 療法相比，其 HZ 風險更高。更長期的隨訪和更大的患者群體將提供有關托法替尼在 PsA 患者中安全性的更多信息。微信掃描下方二維碼了解更多：