與糖尿病相關的原發性肝癌的危險因素有哪些？

糖尿病發病率的增高是目前發達國家及發展中國家普遍關注的健康問題，全球糖尿病的發病率在2010年達到6.4%，而2030年將達到7.7%，既往對于糖尿病對肝癌的影響認為主要通過非酒精性脂肪性肝炎（NASH）來作用，然而，并非所有的糖尿病患者都合并脂肪肝，研究發現在糖尿病患者中NAFLD僅占20%~25%，但糖尿病如何導致肝癌的發生及影響預后，糖尿病本身是否為獨立的肝癌發病的病因，或是通過其他疾病作用于肝癌目前并無定論。

與糖尿病密切相關的肝癌的風險因素：

1

肥胖

十幾年的研究一致認為肥胖導致的過度脂肪沉積與胰島素抵抗及糖尿病密切相關。合并肥胖成為多數糖尿病患者的特征性表現，而體質量減輕可以大大減少糖尿病發病幾率并恢復正常血糖。同時證據也顯示體質量增加與許多癌癥發生密切相關，如乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、食管癌和肝癌等。肥胖獨立于糖尿病與肝癌的發生及進展密切相關，最近的一項Meta分析，針對亞洲、美洲、歐洲的26個國家人群的前瞻性研究，結果顯示在肥胖人群中，尤其是男性肥胖患者較正常體質量人群增加肝癌2倍的發病幾率。這種關聯性獨立于糖尿病、病毒性肝炎感染及酒精的作用。同樣對于HCC術后患者肥胖提示預后不良且BMI為HCC術后生存期的獨立預測因子。體質量減輕能夠減少腫瘤發生的研究較少，主要集中于乳腺癌的觀察，體質量減輕減少了絕經后婦女乳腺癌的發病率。但體質量減輕是否可以減少肝癌發病還需要大樣本長期隨訪研究證實。

2

丙型肝炎

HCV感染是最常引起肝癌發病的原因，以4%~5%的年累計發病率成為肝癌最常見的致病原因。Mehta等在美國進行了一項橫斷面調查，在9841例人群中，有2.1%的人抗HCV抗體陽性，而糖尿病人群中，抗HCV抗體陽性者占8.4%。在對年齡、體質量等多因素進行調整后發現40歲以上的HCV感染患者比無HCV感染人群發生糖尿病的幾率高出4倍。在早期肝病階段HCV感染較無感染者相比常伴隨有更嚴重的胰島素抵抗及糖尿病。HCV核心蛋白可以直接作用于肝細胞的胰島素信號通路，使促炎癥因子釋放、甘油三酯的細胞內沉積，這些均有助于改變胰島素信號通路，發揮類似胰島素抵抗的作用。有研究發現即便在抗病毒治療后獲得了持續病毒學應答的患者，仍然有較高的糖尿病發生率，但也有研究提出相反的結論，Arase等在對2842位慢性丙型肝炎患者進行隨訪發現干擾素的治療可以減少約2/3的糖尿病發生。盡管這些研究結論存在爭議，但HCV感染與糖尿病和胰島素抵抗的密切聯系是存在的。在HCV感染患者中合并糖尿病則發生進展性肝硬化的幾率明顯升高，而發生HCC的幾率也明顯升高1.73~3.52倍，在HCV相關肝癌的發生過程中胰島素抵抗是否參與作用仍需進一步研究證實。

3

非酒精性脂肪性肝病

NAFLD是肝臟異常的病理狀態，包括單純性脂肪、NASH及肝纖維化，其中NASH是以肝細胞炎癥、脂肪變、不同程度的纖維化為主要表現。目前普遍認為NAFLD是非病毒性肝炎引發肝癌的主要病因，其中NASH導致肝癌發病率逐漸升高。

但也有人認為NASH是代謝性疾病在肝臟的表現，與肥胖、糖尿病、代謝綜合征密切相關，其肝外表現包括心血管疾病、慢性腎病、大腸癌、甲狀腺功能異常，其中最顯著的是糖尿病。流行病學數據提示了2種疾病之間的密切聯系，在NAFLD患者中糖尿病比例是無NAFLD組的2倍，且NAFLD越嚴重發展為糖尿病的幾率越高。而另一部分研究者認為糖尿病作為主導的病因，NAFLD只是糖尿病的表現。有研究認為在70%的2型糖尿病中存在不同程度的肝臟脂肪變，NASH作為進展性NAFLD的病理表現在糖尿病住院患者中占56%~76%，在門診糖尿病患者中占22%~83%。然而NASH相關HCC的確切發病機制仍不明確。但胰島素抵抗及高胰島素血癥是NAFLD的最明顯的代謝異常的表現，其發生機制包括促炎癥因子的釋放增加、脂肪細胞因子分泌異常，消化道微生態的紊亂、脂肪的毒性作用、線粒體缺陷及氧化應激等。這些機制均可造成胰島素受體及受體后水平的信號傳導異常。因此NAFLD與糖尿病具有共同的病生理特點，兩者是否通過同一代謝通路影響肝癌的發生發展目前仍需證據證實。